공매도로 인해 제약·바이오가 혼조세를 보이는 가운데, 제약업 비중확대 의견을 주셨네요. 이유를 알아볼까요?
I. Intro
신약 가치는 연구개발에서 시작된다 국내 신약 연구개발은 1987년 물질특허 제도 도입을 계기로 본격화되었다. 2003년 LG생명과학의 항생제 ‘팩티브’가 처음으로 FDA 허가를 획득한 후 2019년까지 총 23개의 국내 개발 의약품이 FDA 승인을 받았다. 매년 1~2개의 의약품이 FDA 허가를 받아 온 것이다.
LG생명과학 LG의 의약품 관련분야는 1970년대부터 투자가 시작되었다. 1990년대에 안진제약을 인수했고, 2001년 LGCI가 분사할 때 의약품 사업부가 함께 딸려갔으며 2002년에는 LGCI에서 분사해 LG생명과학이 되었다. 2017년에는 LG화학에 합병되면서 (생명과학사업본부) 다시 LG화학으로 돌아오게 되었다. 하지만 국내 제약업계에서 그리 두각을 나타내는 회사가 아니라는 한계가 있다.
팩티브 2003년 4월 LG생명과학(현 LG화학)이 자체 개발한 퀴놀론 계열 항균제(항생제). 하지만 실적이 저조하여 LG생명과학이 LG화학으로 합병되는 데 결정적인 역할을 했다.
FDA(Food and Drug Administration, 미국 식품의약국) 미국 보건복지부 산하의 식품과 의약품에 대한 관리 규제를 하는 기관이다. 대부분의 식품의 규격과 관련 규제 제정, 영양소 기준, 약품, 백신, 의학 관련 물품, 혈액 관련 물품, 의료 기구, 방사능 측정 기구, 화장품에 이르기까지 다양한 분야의 안전 규칙을 정하는 기관이다. 보건후생성의 하부기관. 이 가운데 의약품에 관계있는 부서가 의약품국이며, 이 밖에 식품·동물의약품·방사선 안전 및 기타 국이 있다.
국내 신약개발 역사 35년을 맞이하는 오늘날 미국 등 해외 허가 단계에 있는 신약 파이프라인은 약 10개 수준으로 과거 대비 확연하게 증가했다. 새롭게 시작되는 임상시험의 수는 매년 500건에 달한다. 국내 신약개발에 투자가 확대되는 만큼 R&D 역량과 기술력이 높아지고 있다. 한국제약협회에 따르면, 2002년 국내 제약바이오 기업의 매출액 대비 연구개발비 비중은 4.9%에 불과했으나, 2019년 8.6%로 증가했고 그 중 매출액 상위 10개 기업 평균은 14.8%로 집계되었다. 최근 10년간 국내 제약바이오 연구개발비는 연평균 12%로 증가하며 제약바이오 강국으로 도약하기 위한 발판이 되고 있다.
파이프라인(Pipeline) 기업에서 연구개발(R&D) 중인 신약개발 프로젝트를 의미한다. 특히 제약산업은 장기투자 업종이라는 점에서 다양한 제품군을 지속적으로 수혈해 줄 수 있는 신약개발 즉, 파이프라인 구축이 중요하다.
R&D (Research and development, 연구개발) 경제 협력 개발 기구에 따르면 "인간, 문화, 사회의 지식을 비롯한 지식을 증강하기 위한 창조적인 일이자 새로운 응용물을 고안하기 위한 지식의 이용"을 가리킨다.
한국제약바이오협회 (Korea Pharmaceutical and Bio-Pharma Manufacturers Association, KPBMA) 대한민국의 의약품 산업관련단체다. 1945년에 조선약품공업협회로 설립되었으며 협회 소재지는 서울특별시 서초구 방배동에 있다.
변화는 있어도, 변함 없는 신약의 가치 글로벌 의약품 시장은 인구의 고령화와 경제 성장에 따른 의료 비용 증대로 꾸준히 성장하고 있다. Evaluate Pharma에 따르면, 글로벌 처방의약품 시장은 2020년 9,400억 달러에서 연평균 7.3% 성장하여 2026년에는 1조 4,320억 달러에 달할 전망이다. 질환군 별로는 피부계열이 151%, 면역조절계 147%에 이어 항암제 107% 성장이 전망되며, 매출액 상위 25개 품목 중 40%는 항암제가 차지할 것으로 예상된다. 현재 임상 단계에 있는 신약 파이프라인에서도 비슷한 양상을 확인할 수 있다. NPV(순현재가치) 상위 25개 파이프라인의 약 36%가 항암제로 구분되며, 자가면역질환 20%, 만성질환이 16% 순으로 높다. 미충족 수요가 높은 질환군일수록 혁신 신약이 시장의 고성장을 견인할 것임을 시사할 수 있다.
Evaluate Pharma 글로벌 제약시장 전문 조사기관
NPV (net present value, 순현재 가치) 어떤 사업의 가치(타당성)를 나타내는 척도 중 하나로서, 최초 가치가 있는 것으로, 0보다 작으면 타당성(가치)이 없는 사업, 0보다 크면 타당성(가치)이 있는 사업으로 판단할 수 있다.
2020년 글로벌 신약 파이프라인은 약 17,000여개로 연평균 5.8%씩 증가하고 있다. 하지만, 모든 신약 파이프라인이 시장 성장에 기여하지는 않으며, 오히려 소수만이 시장을 이끌어 나간다. 신약은 개발 당시 시장 상황에 따라 타겟 질환이나 기전, 접목된 기술 등이 각기 다르다. 시대에 뒤처지는 기술은 시장성이 낮기 때문에 트렌드를 미리 파악하고 개발 전략을 세워야한다. 하지만, 과거와 현재 시대를 막론하고 성공적인 신약으로 인정받는 의약품들은 공통적으로 갖추고 있는 요소들이 있다. 변화하는 신약개발 트렌드 속에서 변함 없이 갖춰야 할 신약의 가치와, 트렌드와 혁신 기술의 접목으로 창출되는 새로운 가치는 무엇인지 살펴보자.
Ⅱ. 신약 개발의 변하지 않는 가치
신약의 가치는 임상 효능과 시장성으로 이루어진다 임상 단계에서의 신약 가치는 임상 효능과 시장성으로 이루어진다. 시장성은 약물의 효과가 기대되는 특정 질병이나 증상, 즉 적응증에 기반하여 산정한다. 질환의 발병률, 치료제의 존재 여부 등 적응증의 미충족 의료 수요(unmet medical need)에 따라 시장 크기를 가늠해 볼 수 있다.
임상 단계 제1상 임상시험 약물의 안전성을 평가하는 것이 목적인 단계이다. 안전성을 평가하고 안전한 복용량 범위를 결정하며 부작용을 식별하기 위해 소규모(일반적으로 20-100명)의 건강한 지원자를 대상으로 시험한다. 앞서 수행된 비임상 시험 단계에서 독성 시험 등 비임상 시험 결과가 유효한 경우, 시험약을 최초로 사람에 적용하는 단계이다. 건강한 지원자 또는 약물군에 따른 적응환자를 대상으로 부작용 및 약물의 체내 동태 등 안전성 확인에 중점을 두고 실시한다.
제2상 임상시험 임상시험용 의약품이 기대된 작용기전(mechanism)에 따라 작용되는지 검토하고, 의약품을 사용에 있어서 최적 용량(dose strength)과 투약방법(schedules)을 분석한다. 임상 IIa에서는 약물 후보(연구 중인 질병을 가진 환자 수십 명에서 100명을 대상으로)의 효능에 대한 "개념 증명"을 확립하며, 임상 IIb 단계는 "용량 찾기"(또는 "용량-범위") 단계로, 더 큰 치료 그룹(일반적으로 100–300명)을 대상으로 한 연구에서 안전성에 대한 추가 모니터링과 함께 약물 부작용을 최소화하면서 치료 효과를 나타내는 최적의 용량을 결정하는 단계이다. "소수의 환자들을 대상으로 한 임상시험"이라고 보도되기도 한다.
제3상 임상시험 안전성 및 효능의 최종 확인 단계이다. 제3상 임상시험 대규모 환자를 대상으로 하는 시험으로 연구자는 후보 의약품의 안전성과 유효성 및 전체적인 benefit-risk 관계에 대한 통계학적으로 유의한 데이터(significant data)를 만들기 위해서 약 1,000명에서 5,000명의 환자를 대상으로 연구가 실시된다. 이 단계는 의약품으로써 안전성과 유효성 여부 결정의 핵심 단계로서 적정한 의약품 사용을 보증하기 위한 다른 의약품과 상호작용 정보 등 표시사항의 기초가 된다. 임상시험 동안 실생산 규모의 생산계획, 식약청에 품목허가를 받기 위해 필요하고 복잡한 서류 준비 등을 위한 품질 등에 관한 중요한 연구가 많이 수행된다. 유효물질 수준에서 5,000개에서 10,000개의 화합물이 연구개발(R&D)의 파이프라인으로 들어가지만 전임 상단계에서 약 250개의 연구를 거쳐 결국 1개의 승인을 받게 된다. 이러한 신약개발 과정을 거쳐 환자가 이용할 수 있을 때까지 소요되는 기간과 비용은 약 10년~15년의 연구개발기간과 비용은 800백만 달러에서 13억 달러($1.3 billion) 이상으로 추정하고 있다. 대규모로 진행되다 보니 전체 신약개발 비용의 70% 이상이 3상 시험에 소요된다.
제4상 임상시험 시판 후에도 장기 투여 부작용 등 안정성 조사, 신 적응적, 부가적인 임상시험 및 약물경제학(Pharmacoeconomics)적 임상시험이다. 임상 4상을 시판 후 조사(PMS, Post Marcket Surveillance)라고 한다. 2년 정도 평가한다.
개발 측면에서의 신약개발 성공은 글로벌 블록버스터가 되는 것이다. BIO에 따르면, 2011-2020년 사이 개발된 신약 파이프라인의 임상 1상부터 허가까지 성공률은 질환군 평균 7.9%였으며, 10.5년이 소요된 것으로 나타났다. 대부분의 신약은 ‘죽음의 계곡’으로 불리는 임상 2상 단계에서 효능 부족으로 실패하고 있다. 신약의 가장 중요한 가치는 임상 결과, 즉 임상적 효능이다. 신약은 단계별 임상 효능 입증에 따라 성공 가능성을 높이는 다양한 요인들이 더해지면서 단계별로 차근차근 가치가 쌓여간다. 하지만, 우리는 임상 결과를 예측할 수 없기에 성공 가능성을 높여주는 여러 지표들에 대해 늘 점검하고 준비할 필요가 있다.
약물발굴 단계부터 전략이 필요하다 신약개발은 물질 발굴 단계부터 전략적으로 포지셔닝을 하는 것이 중요하다. 신약개발에 투자되는 전체 연구개발비의 약 20%가 물질 발굴에서 전임상 시험에 투자될 정도로 초기 신약개발 과정은 중요하다. 국내 신약개발 기업들은 주로 작용 기전 내 최초 약물을 의미하는 First-in-class(FIC)와 동일한 작용 기전 치료제 중에서 가장 우수한 효과를 나타내는 약물인 Best-in-class(BIC) 신약을 개발하고 있다.
First-in-class 약물은 대표적으로 두 가지 방법을 통해서 발굴된다. 첫번째는 Phenotypic drug discovery (PDD), 즉 세포나 질환의 형질에 기반한 약물발굴이다. PDD 기법은 질환과 관련된 특정 세포를 화합물로 처리한 후, 기능 변화나 형질 변화를 분석하여 신약 후보물질을 찾아내는 방법이다. 세포 증식이나 대사반응 등은 확인할 수 있지만 약물의 작용 타겟은 무엇인지 알 수 없다는 것이 특징이다.
PDD와 반대 개념으로는 표적기반 약물발굴, Target-based drug discovery (TDD)가 있다. TDD는 질환과 관련된 세포나 유전자의 기능을 규명한 후 설정한 타겟에 대해 후보물질이 원하는 형질을 나타내는지 확인하는 방법이다. 대표적인 예가 암과 관련된 특정 유전자를 타겟하는 ‘표적’ 항암제이다. TDD의 핵심은 신약 타겟의 발견과 검증이다. 신약 물질 발굴의 가장 큰 산인 타겟 검증(Target validation)이 성공적으로 완료되면 선도물질 도출과 최적화를 거쳐 전임상 시험에 진입하게 된다.
과거 신약개발 기업은 타겟에 대한 불확실성이 낮은 TDD 방법을 선호했으나, 최근에는 상대적으로 비용이 저렴하고 시험 과정이 간단한 PDD 방법을 이용한 물질 발굴이 확대되고 있다. PDD는 이미 알려진 단백질에 대해, 알려지지 않은 기능과 기전을 발견함으로써 새로운 임상적 가치를 발견할 수 있는 방법으로 평가받고 있다. 또한, AI(artificial intelligence)를 활용한 바이오마커, 형질에 대한 정보 제공이 가능해지면서 PDD의 적용은 계속 확대될 것으로 예상된다.
AI (artificial intelligence, 인공지능) 인간의 학습능력, 추론능력, 지각능력, 그외에 인공적으로 구현한 컴퓨터 프로그램 또는 이를 포함한 컴퓨터 시스템이다. 하나의 인프라 기술이기도 하다. 인간을 포함한 동물이 갖고 있는 지능 즉, natural intelligence와는 다른 개념이다.
지능을 갖고 있는 기능을 갖춘 컴퓨터 시스템이며, 인간의 지능을 기계 등에 인공적으로 시연(구현)한 것이다. 일반적으로 범용 컴퓨터에 적용한다고 가정한다. 이 용어는 또한 그와 같은 지능을 만들 수 있는 방법론이나 실현 가능성 등을 연구하는 과학 분야를 지칭하기도 한다.
바이오마커 정상적인 생물학적 과정, 질병 진행 상황, 치료방법에 대한 약물의 반응성을 객관적으로 측정하고 평가할 수 있는 지표
First-in-class vs. Best-in-class 승자는 누구? 신약 개발의 ‘속도’는 임상적 효과만큼이나 중요하다. First-in-class(FIC) 또는 best-in-class(BIC) 여부에 따라 상업화 성공에 큰 영향을 미친다. Schulze et al. 연구에 따르면, 1) 1990~2010년 사이에 출시된 2) 매출액 6억 달러 이상의 제품이 한 개 이상 속해있는 15개 계열 내 53개 약물을 분석한 결과, FIC 이후의 약물들은 출시 시점에 따라 상업화 후 재무 성과에 차이를 보이는 것으로 나타났다.
첫 번째(FIC)이자, 임상 효능이 가장 높은(BIC) 약물의 상업화 성공을 100%으로 가정했을 때, 임상 효능은 가장 좋지만 두 번째 주자일 경우 FIC 대비 재무적 성과가 88%로 감소했다. 반면, 약효는 중간 정도이지만 가장 먼저 출시된 약물은 후발 주자가 등장해도 92% 가치를 확보하는 것으로 나타났다. 효능이 크게 열등하지 않다면 빨리 출시할수록 시장 성공확률이 더 높아진다는 의미로 풀이된다.
‘후발 주자’의 시장 성공 확률은 FIC의 출시 이후 얼만큼의 시간이 지났는지에 따라 드라마틱하게 바뀐다. FIC 출시 후 2년 이내 출시된 BIC 가치를 100%로 가정했을 때, 2~5년 내 출시된 약물은 가치의 38% 밖에 도달하지 못했고, 5년 이후 출시된 약물의 가치는 17%에 불과한 것으로 나타났다.
수많은 신약개발 기업들이 뚜렷한 상업화 전략이나 차별성 없이 세 번째, 네 번째 주자로써의 임상 개발을 이어나가고 있다. 출시 속도와 임상적 효능에 따라 상업화 성공이 좌우되는 만큼 주기적인 개발 전략 점검이 필요하다. 신약 파이프라인에 대한 절대적인 믿음이 아닌 FIC로의 출시 가능성이 있는지, FIC가 아니라면 경쟁약물 대비 임상 차별성 및 개발 속도 등에 대해 현실적인 평가는 필수적이다.
신약 개발 속도는 파트너링으로 높이자 국내 신약개발 기업이 개발 속도와 성공 확률을 높일 수 있는 좋은 방법은 글로벌 빅파마와의 파트너링이다. 의뢰자(sponsor), 즉 임상을 의뢰한 기업체의 소재, 유형, 과거 허가 이력의 유무 등은 신약개발의 성공확률을 높이는 중요한 요인으로 평가되고 있다. 글로벌 빅파마 화이자가 최근 발표한 자료에 따르면, 화이자의 임상 성공률은 21%로, 업계 평균인 8% 대비 무려 13%나 높은 것으로 나타났다. 특히, 임상 실패확률이 가장 높은 임상 2상의 성공률은 52%에 달해, 업계 평균 대비 23%가 높았다. 2015년 화이자의 임상 성공률은 업계 평균보다 낮은 5%에 불과했으나, 경험과 노하우가 축적되며 성공확률을 점점 개선시킨 것이다.
빅파마 (Big Pharma) 단어 그대로 거대 제약회사라는 뜻으로 전 세계 제약 시장에서 막대한 영향력을 행사한다. 이들 빅파마는 크고 작은 인수합병(M&A)과 꾸준한 연구개발(R&D)을 통해 지금의 입지를 다졌다.
화이자(Pfizer Inc.) 미국의 대형 제약회사. 1849년에 설립되어 노바티스, 로슈와 어깨를 나란히 하는 거대 글로벌 제약회사. 세계의 제약회사들 중 매출액은 450억 달러(약 50조 원)로 2위이며, 시가총액은 2135억 달러(약 253조 원)으로 4위이다. 2020년 11월 세계 최초로 코로나19를 90% 예방할 수 있는 백신을 개발했다고 밝혀 큰 주목을 받았다.
빅파마의 신약 파이프라인은 FDA의 허가 확률도 높은 것으로 나타났다. FDA의 후향적 연구에 따르면, 미국 소재의 빅파마의 경우 최초 허가 심사에서 허가를 받을 확률(First-cycle approval)이 해외 소재 제약사 대비 20% 이상 높은 것으로 확인되었고, 중견 사이즈 기업 간의 차이는 30%까지 벌어지는 것으로 나타났다.
개발 주체는 임상 개발 및 집행 능력, 제조 관리와 공장 실사, 규제 당국과의 관계 등 신약 개발의 모든 과정에서 영향을 미친다. 그런 면에서 빅파마는 축적된 경험과 자본력을 바탕으로 임상 과정의 속도를 높이고, 넓은 영업 유통망을 활용하여 허가 후 상업화 성공 가능성도 증대시킬 수 있다.
빅파마들 역시 효율적인 연구개발을 위해 ‘오픈 이노베이션’ 전략을 통해 꾸준히 외부 물질 도입을 확대하고 있으며, 라이센싱 파트너링 및 M&A 건수는 매년 증가하고 있다. Deloitte에 따르면, 빅파마 후기 파이프라인 중 외부 기술도입 비중은 2015년 10%에서 2019년 27%로 증가했고, 특히 항암제 관련 계약이 연평균 약 360건으로 가장 많은 것으로 나타났다.
M&A (mergers and acquisitions, 인수 합병) 인수와 합병을 아울러 부르는 말이다. '인수'는 하나의 기업이 다른 기업의 경영권을 얻는 것이고, '합병'은 둘 이상의 기업들이 하나의 기업으로 합쳐지는 것이다.
Deloitte (Deloitte Touche Tohmatsu Limited, 딜로이트) 프라이스워터하우스쿠퍼스 (PricewaterhouseCoopers, PwC), 언스트 엔 영 (Ernst & Young), KPMG 와 함께 세계 4대 회계법인(Big Four)를 이루는 대형 회계법인이다. 1845년 영국 런던에서 창립되었고 본사는 영국 메이페어와 미국 뉴욕에 있다. 딜로이트 한국 회원사 본부는 서울 국제금융센터 IFC에 위치한다.
딜로이트는 150개국에서 회계감사, 세금자문, 경영및금융자문, ERM (Enterprise Risk Management) 등의 서비스를 제공한다. 딜로이트의 업무는 크게 회계감사업무, 세무업무, 금융자문업무, 컨설팅업무로 나뉜다.
국내 제약바이오에 대한 빅파마의 관심은 국내 신약개발 기술력과 역량에 비례하여 증가하고 있다. 그만큼 국내 기업의 ‘bargaining power’도 높아진 것으로 판단된다. 해외 기술이전은 단순히 신약의 우수성과 잠재력을 인정받는 일회성 이벤트가 아니라, 신약 파이프라인의 해외 임상 개발의 속도를 높이고 향후 허가 가능성을 높여줄 중요한 요소로 작용한다. 해외 파트너십을 활용하여 리스크를 줄이는 동시에 기초체력을 키워 R&D 투자를 확대함으로써 신약개발의 선순환 구조에 더 가까워질 수 있다.
bargaining power (협상력)
미충족 의료 수요(Unmet Medical Need)란 신약의 시장성을 결정하는 ‘미충족 의료수요’는 시장 규모가 큰 질환이 아닌, 좋은 치료제가 없는 질환을 의미한다. 단순히 시장 규모가 크면 시장은 이미 포화 상태일 가능성이 높다. 허가받은 치료제가 많은 질환일수록 표준 치료제 대비 ‘통계적으로 유의미’ 하게 개선된 효능과 안전성을 입증하기 어렵고, 임상과 허가 장벽이 더 높아 혁신 신약으로 받아들여지기 어렵다.
시장 규모가 커도 미충족 수요가 높은 질환도 있다. 바로 항암제 시장이다. 2020년 항암제 시장은 1,580억 달러로 글로벌 의약품 시장의 20% 비중을 차지하고 있다. 세계적으로 개발되고 있는 신약 파이프라인도 항암제 후보물질이 가장 많다. Evaluate Pharma에 따르면 글로벌 임상 파이프라인 15,000여 개 중 항암제의 비중은 30%에 달하며, 임상 2상 이후의 후기 임상은 최근 5년 동안 76% 증가했다.
이와 같이 항암제는 의약품 시장에서 가장 큰 규모를 차지하지만, 그만큼 암의 종류와 치료 방법이 다양하고 궁극적인 ‘완치’가 어렵기 때문에 미충족 수요가 가장 높은 질환으로 꼽히고 있다. 암세포의 생존과 증식을 조절하는 유전자, 바이오마커, 기전 등이 새롭게 밝혀지면서 환자의 삶의 질을 개선시키고 생존기간 연장에 기여할 수 있는 혁신 치료제 개발이 증가하고 있다.
표적항암제가 설 자리는 확실하다 항암제 시장은 ‘키트루다’, ‘옵디보’ 등과 같이 체내 면역체계를 활성화시켜 암세포를 공격하는 기전의 면역항암제가 등장하며 패러다임이 바뀌었다. 면역항암제는 특정 암종에 국한되지 않고 다양한 암에서 효과를 보이며, 기존 화학항암요법이나 표적치료제 대비 내성과 부작용을 개선시켜 암환자들의 삶의 질을 높여줄 수 있는 혁신적인 치료법으로 인정받고 있다.
면역항암제의 장점은 항암제 시장의 폭발적인 성장을 견인하고 있다. 하지만, 면역항암제는 어떤 환자에서 효능을 보일지에 대한 바이오마커가 불확실하고, 일부 환자들은 기존 화학요법이나 표적항암제에 더 높은 반응률을 나타낸다. 이러한 이유로 항암제 시장은 표적항암제에서 면역항암제로의 완벽한 세대교체가 되기보다 환자 상태에 따라 더 적합한 치료제를 선택하거나, 다양한 조합의 병용 요법으로 치료가 되고 있다.
암세포는 우리가 알지 못하는 유전자 변이와 내성 기전을 통해 계속 생존하고 증식한다. 암세포의 새로운 변이 유전자의 규명은 특정 유전자를 저해하는 표적항암제의 개발로 이어진다. 특히, 최근에는 비소세포폐암에서 발생하는 변이 유전자인 KRAS 및 RET, RTK 등 기존에 허가받은 치료제가 없던 작용 기전의 파이프라인이 증가하며 암환자들에게 새로운 치료 옵션이 될 것으로 기대되고 있다.
비소세포성 폐암(Non-small cell lung cancer, NSCLC) 폐암은 조직형에 따라 크게 소세포성 폐암과 비소세포성 폐암으로 구분합니다. 비소세포성 폐암의 종류에는 폐의 선암, 편평상피세포암, 대세포암 등이 있습니다. 폐의 선암종은 폐의 말초 부위에 잘 발생하고, 여성이나 비흡연자에게도 발생합니다. 선암종은 크기가 작더라도 이미 전이되어 있는 경우가 많습니다. 선암의 발생 빈도는 최근 증가하는 추세입니다. 이러한 추세의 원인에는 담배의 타르 양 변화, 흡연 습관의 변화, 흡연량의 변화, 식생활의 변화, 환경-작업적 요인 등이 있습니다.
KRAS 세포의 분화, 증식, 생존 등에 굉장히 중요한 역할을 하는 단백질인데, 이 유전자에 돌연변이가 생기면 GTP가 GDP로 가수분해가 되지 않고비정상적으로 활성화가 된다. 즉 세포 성장 신호가 지속적으로 전달돼, 세포가 계속 자라게 되면서 암이 발생한다.
RET (REarranged during Transfection) 장 신경계 및 신장의 발달에 중요한 수용체 티로신 키나아제를 의미하며, 폐암은 조직형으로 소세포폐암과 비소세포폐암으로 구분되는데 비소세포폐암에는 선암, 편평상피세포암, 대세포암 등이 있다.
RTK (Receptor tyrosine kinase, 타이로신 인산화효소 수용체) PTK(protein tyrosine kinase)의 한 종류로 줄여서 RTK라고 부르며, RTK pathway라는 신호 전달 경로의 필수요소다. RTK는 세포 표면에 있는 수용체로, 막 관통 단백질이다. 특정 분자가 결합하면 RTK의 타이로신이 인산화된다. 타이로신 키네이스는 타이로신을 인산화시키는 효소를 의미하며, 사람의 유전자는 90 종류의 타이로신 키네이즈를 암호화 하고 있다.그 중 58개가 RTK이다. TGFα를 비롯한 EGF나 인슐린의 수용체이며, 그래서 암이나 당뇨 등의 질병에도 관련이 있는 수용체다.
40 년만의 KRAS G12C 표적항암제 탄생 Evaluate Pharma가 전망하는 NPV 1위 항암제는 Amgen의 KRAS 변이 양성 비소세포폐암 치료제 소토라십(sotorasib)이다. KRAS 유전자는 전체 비소세포폐암 환자의 30%에서 변이가 발생하는 종양유전자로 폐암뿐만 아니라 췌장암, 대장암 등에서도 흔히 나타난다.
Amgen Inc.(암젠) 캘리포니아주 사우전드 옥스에 본사를 둔 미국의 다국적 바이오 의약품 회사이다. 세계 최대의 독립 생명 공학 기업 중 하나.
KRAS 유전자는 처음 발견된 1982년 이후 현재까지 해당 변이를 타겟하는 치료제가 없는 상황이다. 비소세포폐암의 가장 흔한 변이 중 하나임에도 불구하고, 복잡한 분자생물학적 기전과 단백질 구조상 세포 표면에 결합할 수 있는 위치가 작아 이를 타겟하는 약물 개발이 쉽지 않았다. 1990년대 개발되던 후보 물질들은 줄줄이 임상에 실패했고, KRAS 신호전달체계에 대한 연구가 발전되면서 G12C, G12D 등 다양한 아형(subtype)에 대해 더욱 선택적인 억제가 가능한 표적 치료제 개발로 확대되었다.
지난해 12월 미국 바이오기업 Amgen은 KRAS G12C를 억제하는 소토라십에 대한 신약 허가신청서를 FDA에 제출했다. 소토라십은 KRAS G12C 변이 바스켓 연구인 CodeBreak 100 임상에서, 화학요법 및 면역요법 치료에도 불구하고 암이 진행된 비소세포폐암 환자의 객관적반응률(ORR) 32.2%, 질병조절율(DCR) 88.1%, 무진행생존기간(mPFS) 중간값은 6.3개월로 나타났다. 또한, 고용량인 960mg 투여군에서는 ORR 35.3%, DCR 91.2%라는 고무적인 결과를 보이며 세계 최초 KRAS저해제 탄생에 대한 시장의 기대감을 높이고 있다.
객관적 반응율 (ORR, overall response rate) 사전에 정의된 최소한의 기간동안, 사전에 정의된 양 이상의 종양 감소를 보인 환자의 비율.
질병조절율 (DCR, Disease Control Rate) 전체 임상 참여 환자 중 완전관해+부분관해+안정병변의 비율. - 완전관해 (CR, Complete Response): 투약전과 비교하여 암 조직의 크기가 없어진 상태. - 부분관해 (PR, Partial Response): 투약전과 비교하여 암 조직의 크기가 30%이상 작아진 상태. - 안정병변 (SD, Stable Disease, ): 투약전과 비교하여 암 조직의 크키가 30%미만으로 작아지거나 20%미만으로 커진 상태.
무진행생존기간 (mPFS, median progressive-free survial) 진행(PD)이 아닌 상태의 사람이 진행 또는 사망에 이르기 전까지 생존한 기간. - 진행(PD, progressive disease): 종양 크기가 20%이상 증가하는 것.
Mirati Therapeutics도 KRAS G12C를 타겟하는 Adagrasib (아다그라십)을 개발하며 암젠과 치열한 경쟁을 벌이고 있다. 미라티는 작년 10월 열린 EORTC-NCI-AACR 학회에서 아다그라십 NSCLC 임상 1/2상 결과 ORR 45%, DCR은 96%라는 긍정적인 데이터를 발표했다. 암젠의 소토라십 ORR 35% 대비 효능은 더 높은 수치로 확인되었으나, 임상 참여 환자의 14%에서 심장 돌연사의 원인이 되는 QT 연장이 확인되었고, 오심과 설사 부작용 발생률 각각 51%, 54%의 아쉬운 안전성 결과를 나타냈다.
Mirati Therapeutics 미국 생명 공학 회사.
EORTC-NCI-AACR 유럽암연구학회-미국립암센터-미국암연구학회
QT 간격 (QT interval) 심장의 전기적 특성을 평가하는 데 사용되는 심전도의 평가 항목 중 하나이다. QT 간격은 심전도에서 측정된 Q 파의 시작에서 T 파의 끝까지의 시간으로 계산된다. 이는 심실이 탈분극 된 후 재분극될 때까지 걸린 시간, 즉 수축하기 시작한 시점부터 이완을 마칠 때까지 걸린 대략적인 시간을 뜻한다. 비정상적으로 길거나 비정상적으로 짧은 QT 간격은 비정상적인 심장 리듬 및 갑작스런 심장 사망의 발병 위험 증가와 연관된다. 비정상적인 QT 간격은 긴 QT 증후군과 같은 유전적인 원인, 소탈롤 또는 피톨리산트와 같은 특정 약물 등이 원인일 수 있다. 또한 저칼륨혈증과 같은 혈액 내 특정 무기질의 농도 이상, 또는 갑상선기능항진증과 같은 호르몬 불균형에 의해 발생할 수 있다.
소토라십과 아다그라십은 비소세포폐암 외에도 KRAS 유전자 변이율이 약 40%로 알려진 대장암 환자를 대상으로 임상을 진행하고 있다. 아직 개발 초기 단계로 정확한 임상결과 비교는 어려우나, 향후 대장암의 새로운 치료 옵션이 될 수 있을지 지켜볼 필요가 있다.
소토라십과 아다그라십은 KRAS변이 NSCLC 치료제로 FDA 조건부 허가를 기대하고 있다. 소토라십은 지난 2월 FDA로부터 신속심사 대상으로 지정되었으며 허가심사가 완료되는 8월 16일, First-in-class KRAS 저해제가 될 것으로 기대된다. 아다그라십은 올해 하반기 NSCLC 조건부 허가 신청이 예상됨에 따라 소토라십을 뛰어넘는 Best-in-class가 될 수 있을지 주목이 필요하다.
First-in-class 와 Best-in-class 를 동시에 잡다 폐암은 전 세계적으로 환자 수가 가장 많은 암종 중 하나이다. 그 중 비소세포폐암은 전체 폐암 환자의 85%를 차지하고 있으며, 수많은 변이와 내성 기전으로 인해 미충족 수요가 가장 높은 분야이기도 하다. Evaluate Pharma가 전망하는 2026년 매출액 1위 비소세포폐암 치료제는 93억 달러로 전망되는 3세대 상피세포성장인자 수용체 (EGFR, Epithelial Growth Factor Receptor) 저해제 osimertinib (제품명 ‘타그리소’)이다. 타그리소는 암세포의 분화, 성장 및 생존에 관여하는 EGFR signaling을 저해하는 치료제이다.
상피세포성장인자 수용체 (EGFR, Epithelial Growth Factor Receptor) EGFR은 세포의 성장, 분열, 생존 및 사멸을 조절하는 세포막 수용체의 그룹입니다. 많은 암에서 종양 조직 내에 EGFR의 발현이 증가되어 있습니다. 이것은 수용체의 증폭과 과 발현 때문입니다. EGFR이 증가된 종양조직은 더 침습적이고 더 전이를 잘하며 항암요법에 더 저항적인 경향이 있습니다. 따라서 예후도 좋지 않습니다. 결과적으로 EGFR을 목표로 하여 항암요법을 시행하고 있습니다. EGFR-특이항체가 수용체에 결합하여 악성 종양의 일부에서 신호를 억제합니다. 증폭 또는 과발현된 EGFR의 양을 검사하는 두 가지 방법이 있습니다: 하나는 존재하는 EGFR의 양을 측정하는 방법이고, 다른 하나는 유전자 단계에서 유전자 증폭을 관찰하는 방법입니다. 이 방법은 존재하는 유전자 복제본의 수를 측정합니다.
EGFR은 KRAS 유전자와 더불어 비소세포폐암 환자에서 나타나는 변이의 30% 이상을 차지하며, 서양인에서는 5~15%, 동양인에서는 30~60%의 높은 변이율을 나타낸다. EGFR 변이는 인산화 효소(TKI)를 코딩하는 Exon 18~21에서 발견되는데 암세포의 분화, 성장 및 생존이 EGFR signaling에 의존한다.
인산화효소 (Kinase, 키나아제) ATP와 같은 고에너지 주개 분자의 인산기를 특정한 기질에 전달하는 인산화반응을 촉매하는 효소이다. 인산화효소는 인산전달효소(phosphotransferase)족의 한 부분이다. 인산화효소는 무기 인산기를 받개에 부가하는 반응을 매개하는 가인산분해효소(phosphorylase)나, 인산기를 제거하는 반응을 매개하는 인산가수분해효소(phosphatase)와 구분하여야 한다. 단백질, 지질 또는 탄수화물은 인산화 상태에 따라 활성, 반응성, 다른 분자와 결합할 수 있는 능력 등이 변화한다. 따라서 인산화효소는 물질대사, 세포간 신호전달(cell signaling), 단백질 조절(protein regulation), 세포 수송, 분비 및 그 밖에 수많은 세포반응경로에 매우 중요한 역할을 한다.
Exon (엑손) DNA 염기 서열 중 단백질의 구성정보를 담고 있는 부분이다. 진핵세포의 DNA에는 원핵세포의 DNA와 달리 실제로 단백질의 합성 정보를 갖는 부분과 그렇지 않은 부분이 섞여서 존재하고 있다. 전자의 부분을 엑손, 후자를 인트론(intron)이라고 한다. 인트론은 단백질 전사를 시작하도록 유도하는 프로모터 등 전사를 돕는 정보를 가지고 있다. 단백질에 따라 전사 과정에서 의미없는 부분인 인트론을 잘라내는 과정이 일어난다. 엑손의 총합을 엑솜 이라고 한다.
EGFR 변이는 Exon 19 결손(deletion)과 Exon 21 L858R 변이가 전형적인 형태이며, gefitinib, erlotinib, afatinib 등 1세대와 2세대 EGFR TKI가 해당 변이의 표준 치료제로 사용되고 있다. 하지만, EGFR TKI를 투여받는 환자들은 약 9~14개월 후 약물에 내성이 생기며 암이 다시 진행되는데, 이 내성과 연관된 새로운 돌연변이 T790M을 타겟하는 3세대 EGFR TKI가 바로 타그리소이다.
타그리소는 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행한 임상 3상(AURA3)에서 표준 치료 요법인 백금기반 화학요법과 비교한 결과, mPFS 10.1개월에 도달하며 표준 요법 4.4개월 대비 약 6개월을 연장시켰다. 또한, 객관적반응률(ORR)은 각각 65%와 29%로 나타나며 타그리소는 표준 치료제를 뛰어넘는 유의한 결과를 나타냈다. 타그리소는 2차 치료제로의 효능을 입증하며, 최초의 EGFR T790M 변이 타겟 치료제로 FDA의 신속승인을 받았다.
타그리소는 2차 치료제로의 허가 획득에 이어 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 1차 치료제로의 효능 입증에도 성공했다. 타그리소는 1세대 EGFR TKI와의 비교 임상 3상(FLAURA)에서 mPFS 18.9개월, 전체 생존기간(OS) 38.6개월로 확인되면서 1세대 치료제 대비 각각 8.7개월, 6.8개월을 연장시키며 환자의 생존 기간을 획기적으로 늘려주었다. 타그리소는 EGFR 변이 양성 NSCLC의 표준 1차, 2차 치료제로 허가를 획득하며 출시 이후 매출이 폭발적으로 성장했고, 출시한 지 5년 만인 2020년 매출 43억 달러를 달성했다. 다만, 타그리소 역시 투여 후 일정 기간이 지나면 내성이 발생하는 것으로 확인되면서 차세대 EGFR TKI에 대한 수요가 증가하고 있다.
1994년 1세대 EGFR TKI 치료제가 허가를 받은 후로 무려 20여년이 지났다. 비소세포폐암 내 EGFR 유전자 변이에 대한 연구는 성공적인 역사로 평가받음에도 불구하고 암세포는 여전히 규명되지 않은 변이와 내성 기전을 통해 진화하고 있다. 최근에는 Exon 20, C797S. M766Q 등 새로운 EGFR 변이가 등장하며 새로운 표적항암제에 대한 글로벌 제약사들의 연구와 관심이 끊임없이 이어지고 있다.
글로벌 블록버스터가 될 ‘레이저티닙’ 국내에서는 유한양행이 얀센에 기술이전한 ‘레이저티닙’이 차세대 EGFR TKI로 개발 중이다. 레이저티닙은 기존에 EGFR TKI 치료 이력이 있는 EGFR T790M 변이 양성 NSCLC 환자 대상으로 진행한 단독 요법 임상 1/2상에서 ORR 58%, mPFS 11개월로 확인되며 타그리소와 유사한 결과를 보였다. EGFR T790M 변이 양성 NSCLC 2차 치료제로서 유의미한 임상 효능을 인정받아 지난 1월 국내에서 조건부허가를 획득했다.
유한양행 1926년 설립되었으며 의약품, 화학약품, 공업약품, 수의약품, 생활용품 등의 제조 및 매매를 주요 사업목적으로 하고 있음. 약품사업부문의 주요 품목으로는 B형간염치료제 비리어드 외에도 트라젠타, 트윈스타, 아토르바, 프리베나, 삐콤씨 액티브 등이 있음. 생활건강사업부문 주요 품목은 유한락스, 칫솔, 치약, 살충제, 표백제 등이 있으며 해외사업부문은 유한화학에서 생산된 원료의약품을 국내외에 공급하고 있음. 출처 : 에프앤가이드
얀센제약 (Janssen Pharmaceuticals) 벨기에에서 창립된 제약회사로 신약개발과 백신 등 제약산업 전반에서 글로벌화된 대규모기업이다. 통상적으로 얀센이라고 부른다.
2020년 9월 유럽종양학회(ESMO)에서 얀센이 발표한 결과에 따르면, 레이저티닙과 EGFR/cMET 이중항체 ‘아미반타맙’ 병용 임상에 참여한 기존 치료 이력이 없는 EGFR 변이 NSCLC 환자 20명 모두에서 부분관해(PR)에 도달하며 ORR과 CBR(임상적이득률) 100%로 나타났다.
유럽종양학회 (ESMO, European Society for Medical Oncology) 의학 종양학을 위한 주요한 직업적인 조직이다. 전 세계 150여개국의 종양학 전문가를 대표하는 25,000명 이상의 회원을 보유한 ESMO는 1975년에 설립되었다.
CBR (Clinical Benefit Rate, 임상적 이득률) 항암제의 임상시험에서 완전관해, 부분관해, ≥24주의 안정병변 환자의 비율. - 완전관해 (CR, Complete Response): 투약전과 비교하여 암 조직의 크기가 없어진 상태. - 부분관해 (PR, Partial Response): 투약전과 비교하여 암 조직의 크기가 30%이상 작아진 상태. - 안정병변 (SD, Stable Disease, ): 투약전과 비교하여 암 조직의 크키가 30%미만으로 작아지거나 20%미만으로 커진 상태.
타그리소 투여 후 재발한 환자 45명 중 16명에서도 임상적 효과를 확인하였다. 환자 한명은 완전관해(CR), 15명은 부분관해(PR)에 해당하면서 ORR 36%, DCR은 60%로 나타났다. 타그리소 투여 후 내성이 생기면 사용할 수 있는 표준치료제가 없는 상황에서 레이저티닙의 결과는 더욱 긍정적이다.
얀센은 레이저티닙과 아미반타맙과의 병용 요법으로 글로벌 임상 3상을 진행 중이다. 레이저티닙의 타겟 시장은 과거 타그리소가 개발되던 당시 시장 상황과 유사하다고 판단된다. 따라서, 레이저티닙의 해외 허가 또한 타그리소와 유사한 전략으로 진행될 가능성이 높다고 판단된다. 타그리소 내성이 생긴 EGFR T790M 변이 양성 환자에 대한 미충족수요가 높은 만큼 해당 환자군에 대한 조건부 허가 획득에 이어서 1차 표준 치료제로의 허가 확대가 기대된다.
Ⅲ. 새로운 가치를 더해주는 혁신 기술
첨단 바이오의약품의 시대 신약개발 트렌드의 변화와 혁신적인 기술에 대한 시장의 수요는 늘 있어왔다. 혁신 기술의 등장은 신약개발 기업들에 동기부여가 되고 또 하나의 생태계를 조성하며, 의약품 시장의 새로운 가치를 창출한다. 최근 가장 주목받는 혁신 기술은 세포·유전자치료제를 필두로 하는 첨단 바이오의약품이다.
유전자를 어떻게 전달할 것인가 유전자치료는 기능에 이상이 있는 유전자를 정상 유전자로 대체하거나 복구하는 치료 방법으로, 근본적 치료를 통해 질병의 ‘완치’를 기대할 수 있어 더욱 각광받고 있다. 특히, 아직 치료법이 없는 희귀, 유전자 질환이나 unmet needs가 높은 퇴행성 및 난치성 질환에 대한 치료가 확대되고 있다.
unmet needs(미충족 수요) 적합한 치료법이 아직 개발되지 못한 영역을 뜻합니다.
유전자치료는 전달 방법에 따라 생체 외(Ex vivo)와 생체 내(In vivo) 방법으로 구분된다. Ex vivo 치료법은 환자 몸에서 유전자를 전달하고자 하는 세포를 채취한 후 치료 유전자를 세포에 전달하여 다시 환자 몸에 주입을 통해 치료 효과를 얻는 방법이다. T-세포, 연골세포, 줄기세포, 수지상세포 등이 체외 유전자 도입을 위해 사용된다. Ex vivo 치료법은 바이러스 전달체(vector)에 대한 면역반응을 최소화하고 환자에 주입하기 전 형질 전환된 세포를 체외에서 확인 가능하다는 장점이 있다.
생체 외 (Ex vivo, In vitro) 직역하면 '유리 안에서'라는 의미로, 살아있는 생명체 내부가 아니라 시험관이나 페트리 디쉬와 같이 제어가 가능한 환경에서 수행되는 실험 과정을 의미한다. 생명체에게서 일어나는 반응이나 변화를 살아있는 생명체 내에서 직접 관찰하거나 조절하는 것은 상당히 까다로울뿐더러, 반응에 영향을 줄 수 있는 변수가 매우 많아서 조작 변인 이외의 요소를 일정하게 통제하는 것이 매우 어렵다. 반면 시험관 내부의 환경에서는 변인들을 쉽게 통제하는 것이 가능하며 관찰이 용이하기 때문에 실험을 보다 쉽게 수행할 수 있다. 그러나, 인 비트로에서 어떤 현상이 관찰되었다고 해서 그 현상이 반드시 생체 내에서 일어난다고 장담할 수는 없기 때문에 실제로 생체 내에서도 반응이 일어나는지를 입증하기 위해서는 일반적으로 인 비보(in vivo)에서의 검증이 필요하다.
생체 내 (In vivo) 살아 있는 세포 안에서 직접 생화학, 생물학 실험 등을 하는 것을 일컫는다.
In vivo는 치료 유전자를 포함한 벡터 또는 플라스미드를 환자 몸에 주입하면, 환자의 세포에 들어가서 치료 유전자로 활성화되어 치료 효과를 얻는 방법이다. In vivo는 환자에서 세포 추출, 형질전환 등의 과정이 생략되기 때문에 시간과 비용이 줄어드는 장점이 있으나, 벡터가 면역 반응에 의해 원하는 조직이나 세포에 도달하지 못하거나 원치 않는 조직에서 무작위하게 치료유전자가 발현되는 off-target 효과가 일어날 수 있다.
유전자 전달체(vector)도 중요하다 유전자 치료는 치료 유전자를 생체 내로 전달하기 위한 유전자 전달체(vector)가 필요하다. 벡터가 바이러스인지 아닌지에 따라 바이러스성 벡터, 비바이러스성 벡터로 구분된다. 유전자 치료 개발에 가장 많이 사용되고 있는 유전자 전달체는 바이러스성 벡터로 전체 유전자 치료제 임상 연구의 65%를 차지하고 있다.
바이러스성 벡터는 바이러스가 숙주에 유전자를 전달하여 복제, 증식하는 특성을 이용하며, 바이러스의 일부를 제거한 후 원하는 치료 유전자를 삽입하여 제조한다. 유전자의 손실이 작고 유전자 전달 효율이 높아 유전자 치료제에서 가장 많이 사용되고 있으나 생체 내에서 병원성 바이러스로 변이될 위험성, 발암 유전자의 활성화 등의 위험성을 내재하고 있어 지속적인 안전성 확보가 필요하다.
비바이러스성 벡터는 자가 복제 및 면역반응의 유발이 없고, 바이러스성 벡터 대비 대량생산 등 제조가 용이하다는 장점이 있다. 다만, 유전자 전달 효율성이 상대적으로 낮고, 일시적인 발현만 가능하여 사용에 제한이 있다.
바이러스성 vs. 비바이러스성 벡터 대표적으로 많이 사용되고 있는 바이러스성 벡터의 특징을 살펴보자. 바이러스성 벡터 중에서는 아데노바이러스와 레트로바이러스가 각각 17%, 16% 비중으로 가장 많이 사용되고 있다.
1) 아데노바이러스는 분열세포 및 미분열세포 (신경세포, 근육세포 등) 모두 감염시킬 수 있다. 아데노바이러스는 사람에게서 주로 호흡기, 소화기, 그리고 눈에 감염을 일으키는 바이러스로 면역원성이 강해 면역 반응을 유발시키는 단점이 있다. 하지만 해당 면역 반응은 암 조직에 투여 시, 숙주가 아데노바이러스를 공격하는 동시에 암세포 사멸 효과도 나타내는 것으로 확인되었다. 아데노바이러스 면역 반응과 관련된 E2B 유전자를 제거하여 보다 효과적인 치료 효과를 내기 위한 연구가 확대되고 있다.
2) 레트로바이러스는 유전자 치료제의 첫 바이러스 벡터로 사용되었다. 레트로바이러스는 분열세포에 감염시킬 수 있으며, 타깃 유전자가 숙주의 유전체에 삽입되면 해당 치료 유전자가 자손 세포로 지속 전달 가능하다. 레트로바이러스는 특히 ex vivo 발현 효능이 우수하고 장기간 발현 지속이 가능한 장점이 있다. 레트로바이러스 중 렌티바이러스는 미분열세포도 감염시킬 수 있는 바이러스로 생산 시 복제 가능한 렌티바이러스(Relication Competent Lentivirus) 발생으로 인한 생체 내 재조합 및 돌연변이 가능성이 있어 안전성에 대한 검증이 필요하다.
3) 아데노 부속 바이러스(Adeno-associated virus, AAV)는 아데노바이러스 및 헤르페스바이러스의 도움으로 복제가 가능한 바이러스로 파보 바이러스과에 속한다. 분열 및 미분열세포에 모두 감염이 가능하여 적용 가능한 질환이 다양하고, 벡터의 유전자가 숙주 유전자에 삽입(integration)되어 영구적인 변화가 가능한 반면, AAV는 숙주의 유전자를 변화시키지 않기 때문에 자체적으로 일으키는 염증 및 병원성이 없다. 다만, 다른 바이러스 보다 유전체의 크기가 작아 치료 유전자를 삽입하는데 어려움이 있다는 단점이 있다.
헤르페스 바이러스(herpesviridae) 사람을 포함한 동물에 질병을 초래할 수 있는 DNA 바이러스의 커다란 한 과이다. 고양이가 걸리기 쉬운 질병 중의 하나이기도 한다.
바이러스를 이용하지 않는 비바이러스성 벡터에서 가장 많이 사용되고 있는 방법은 플라스미드(Plasmid)나 네이키드 DNA(Naked DNA)를 바로 투여하는 것이다. 다른 물질과의 결합 없이 플라스미드 자체가 유전자치료제로 활용되기 때문에 가장 안전한 유전자 전달법이나, 바이러스성 벡터에 비해서 치료 유전자 발현율이 낮고 발현기간이 일시적이라는 단점이 있다.
플라스미드 (Plasmid) 세균의 세포 내에 복제되어 독자적으로 증식할 수 있는 염색체 이외의 DNA 분자를 총칭하는 말로, 1952년 조슈아 레더버그 박사가 처음 제안한 말이다. 고리 모양을 띠고 있다. 플라스미드는 세균의 생존에 필수적이지는 않으며, 다른 종의 세포 내에도 전달될 수 있다. 이런 성질을 이용해 유전공학에서는 세균 내 플라스미드를 세포 밖으로 빼내고 제한효소로 자른 뒤 필요로 하는 유전자를 삽입하여 이를 다시 세균에 넣어 배양하는 유전자재조합 기술을 사용한다. 실제로 이를 통해 목적하는 DNA를 만들 수 있다.
네이키드 DNA(Naked DNA) 히스톤이 제거된 DNA. - 히스톤(Histone): 생물학에서, 염색질(chromatin)을 구성하는 기본단위인 뉴클레오솜(nucleosome)의 중심 단백질이다. 이들은 DNA 사슬이 감기는 실패 역할을 해서 DNA의 응축을 도우며, 유전자 발현조절에 중요한 역할을 한다.
네이키드 DNA 또는 플라스미드의 유전자 발현 효율을 향상시키기 위한 다양한 연구가 진행되어 왔으며, 전기 천공법 (electroporation), 초음파 천공법(sonoporation), 금 입자로 DNA를 코팅 후 진 건(gene gun)을 이용해 유전자를 전달하는 방법 등이 개발되었다. 이러한 방법들은 유전자 전달 효율을 상당히 개선시키지만, 혈액 내 인자들과 비특이적 상호작용 및 면역독성 유발, 적용 부위의 한계 등이 있어 광범위한 안전성 시험이 필요하다.
Lipofection은 지질로 이루어진 리포좀이나 나노입자의 양전하를 이용하여 음전하를 띄는 유전자나 DNA와의 복합체를 형성해 전달체로 사용하는 것이다. 전체적으로 양전하를 띄는 리포좀-DNA 복합체는 음전하를 띄는 세포 표면에 결합하여 표적 세포로 들어가서 유전자를 전달하게 된다.
리포솜 (liposome) 인지질을 수용액에 넣었을 때 생성되는 인지질 이중층이 속이 빈 방울 같은 구조를 이룬 것을 말한다. 리포솜 내부에 약을 넣어 운반할 수 있다. 막을 통해 주변 환경으로부터 물질을 선택적으로 흡수해 크기가 커질 수 있고, 부피가 커지면 작은 리포솜 방울이 형성되어 분리된다. 리포솜의 막을 형성하는 인지질이 세포막의 주요 성분인 점에서 리포솜을 세포막의 기원이라 여기며, 초기의 리포솜이 유전물질을 포획해 생명체로 진화한 것으로 추측된다.
면역 세포치료제의 등장 체외 유전자치료제는 발현 효능과 지속시간이 우수한 레트로바이러스 및 렌티바이러스를 이용한 세포치료제 연구에 집중되고 있다. 세포치료제는 살아있는 자가(autologous), 동종(allogeneic) 또는 이종(xenogeneic) 세포를 체외에서 배양, 증식하여 물리적, 화학적 또는 생물학적 방법으로 세포의 특성을 변화시켜 제조하는 의약품으로 조직세포, 면역세포, 줄기세포 등에 적용되고 있다. 세포치료제는 유전자치료와 같이 근본적인 치료가 가능하기 때문에 항암제를 포함한 신경퇴행성질환, 심장 질환 등 다양한 희귀 난치성 질환에 대한 혁신적인 치료 기술로 주목받고 있다.
레트로바이러스 (Retrovirus) RNA 바이러스의 한 유형이다. 유전자로써 RNA와 이 RNA를 숙주의 DNA에 끼워넣기 위한 역전사효소를 가지고 있으며, 이러한 특성 때문에 분자생물학의 중심원리를 따르지 않는 가장 대표적인 존재로 분류된다. 단백질 캡시드는 숙주 세포에서 빠져나올 때 다음 숙주 세포로 침입하기 위한 막단백질을 붙여놓은 외막으로 둘러싸여있다.
렌티바이러스 (Lentivirus) RNA 바이러스인 레트로바이러스(Retrovirus)의 일종으로 1990년대 후반부터 개발되기 시작하였고, 호스트의 핵으로 이동하여 Genomic DNA에 삽입되어 유전자를 발현시켜 Virus particle을 만든다.
그중에서 주로 항암제를 타겟으로 개발되고 있는 면역세포치료제는 면역세포에 암세포를 항원으로 인식하는 수용체 유전자를 도입하여 암세포를 파괴할 수 있도록 유전자를 재조합한 치료제이다. 건강한 사람 또는 암 환자에서 추출한 면역세포에 바이러스 벡터를 이용하여 암세포 특이적인 항원과 결합하는 키메라 항원 수용체 (Chimeric Antigen Receptor, CAR)를 발현시킨 뒤 환자에 재주입하면 표적 항원을 가진 암세포를 인식하여 사멸시킨다.
세포치료제는 세포의 유래에 따라 자가(autologous)와 동종(allogenic) 치료제로 구분한다. 자가 치료제는 환자에서 채취한 세포를 변형시키기 때문에 개인 맞춤형 치료가 가능하지만 대량 생산이나 적용 범위에 한계가 있다. 반면, 동종 치료제는 건강한 혈액 제공자의 면역세포를 활용하기 때문에 대량 생산이 가능하고, 다양한 질환에 적용이 가능하다는 장점이 있다.
‘꿈의 항암제’로 등장한 CAR-T 세포치료제 2017년 8월 FDA는 세계 최초의 CAR-T 치료제인 Kymriah(킴리아)를 허가했다. 킴리아는 노바티스가 개발한 재발성, 불응성인 미만성 거대B세포 림프종(DLBCL)과 B세포 급성 림프구성 백혈병(ALL) 치료제로, DLBCL 성인 환자에게 투여 3개월 만에 ORR이 53%, 완전관해 39%로 나타났으며, 투여 2년 후 무진행생존율은 33%로 확인되었다. 또한, 소아 환자에서는 투여 3개월 후 82%의 환자에서 완전관해를 보이면서 평균 생존기간이 6개월로 알려져 있는 혈액암 환자들에게 혁신적인 치료제로 등장했다. 킴리아는 환자 맞춤형 치료제이자, 1회 투여로 효능이 지속되어 ‘꿈의 항암제’, ‘원샷원킬’ 등의 이름이 붙여지기도 했다.
CAR-T (Chimeric antigen receptor T cell, 키메라 항원 수용체 T 세포, CAR T 세포) 면역요법에 사용하기 위해 가공의 T 세포 수용체를 만들기 위해 유전학적으로 조작된 T 세포이다. 키메라 항원 수용체(CARs, chimeric immunoreceptors, chimeric T cell receptors, artificial T cell receptors)는 T 세포에 특정 단백질을 대상으로 하는 새로운 기능을 부여하도록 조작된 수용체 단백질이다. 이 수용체들은 키메라의 성질을 띄는데 그 이유는 종양이 발현하고있는 항원을 인식할 수 있는 항체의 ScFv부위와 T 세포 활성 signal cascade를 담당하는 부위인 CD3z부위를 하나로 합쳐놓기 때문이다.
노바티스 인터내셔널 AG (Novartis International AG) 스위스 바젤에 본사를 둔 다국적 제약회사이다. 1996년 스위스에서 가장 큰 두 개의 제약, 의료업체인 시바-가이기(Ciba-Geigy)와 산도즈(Sandoz)의 합병을 통해 설립되었으며, 시가 총액과 총 매출액 기준 세계 최대의 제약회사로 꼽힌다 디클로페낙(볼타렌), 발사르탄(디오반), 이마티닙(글리벡), 카르바마제핀(테그레톨), 클로자핀(클로자릴), 테르비나핀(라미실), 사이클로스포린(산디문) 등의 다양한 약품을 생산하고 있다. 자회사로는 제네릭 의약품을 생산하는 산도즈 사가 있다.
미만성 B형 대세포 림프종 (Diffuse large B cell lymphoma, DLBCL) 림프종의 대부분을 차지하며 매우 급속히 자라는 것이 특징이다. 항암치료에 75~80%의 반응을 보이며 재발 후에는 강화된 고용량 항암치료와 조혈모세포 이식이 필요하다.
B세포급성림프구성백혈병 (Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL) 미성숙한 백혈구의 일종인 B 세포가 지나치게 많이 생산되면서 급속 하게 진행되는 암으로서 초기 치료에 반응을 보이지 않거나 치료 이후 재발한 성인 환자들의 경우 일반적으로 기대수명이 짧다.
CAR-T 세포치료제는 백혈병, 림프종, 다발성골수종 등의 혈액암에서 ‘완치’ 수준의 치료 효과를 나타내는 것으로 확인된 후, 고형암으로의 적용 범위 확대를 위한 연구가 이어지고 있다. CAR-T는 세대가 발전하면서 보조 자극 신호가 전달되는 도메인 (co-stimulatory domain)이 CD28, 4-1BB, OX40 등의 특정 항원을 인식하여 자가 증식 능력과 체내 지속 기간을 늘리도록 재조합 기술이 개발되고 있다. CAR-T의 인식 능력이 높아지면서 정상세포 공격은 감소하는 등 효능은 꾸준히 개선되고 있지만 여전히 해결해야 할 숙제가 남아있다.
혈액암 전신을 흘러 다니는 혈액과 림프계에 생긴 암으로 다양한 혈액세포들이 암세포로 변하는 질환이다.
고형암 암세포가 자라면서 덩어리를 이루는 암이다. 보통 간암, 폐암, 유방암, 대장암 등이 고형암에 속한다.
CAR-T 치료제는 크게 1) 자가 치료제로 대량 배양이 어려워 치료 비용이 높으며, 2) 유전자 변형 공정이 복잡하여 즉각적인 투여가 어렵고, 3) 주요 부작용 중 세포 독성물질인 사이토카인으로 인한 과다 면역체계 반응인 사이토카인 신드롬 (Cytokine Release Syndrome, CRS) 및 신경독성 발생 위험 등의 단점이 있다.
사이토카인 (cytokine) 면역 세포가 분비하는 단백질을 통틀어 일컫는 말이다. 사이토카인은 세포로부터 분비된 후 다른 세포나 분비한 세포 자신에게 영향을 줄 수 있다. 즉, 대식세포의 증식을 유도하거나 분비 세포 자신의 분화를 촉진하기도 한다.
사이토카인 신드롬 (cytokine release syndrome, CRS, 사이토카인 방출 증후군, 사이토카인 폭풍, cytokine storm) 감염이나 특정 약물 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있는 전신 염증 반응 증후군의 일종이다. 사이토카인 방출 증후군은 많은 수의 백혈구가 활성화되고 염증성 사이토카인을 방출할 때 발생하며, 이는 다시 더 많은 백혈구를 활성화시킨다. 또한 사이토카인 방출 증후군은 일부 단클론항체 약물 뿐만 아니라 면역항암요법의 부작용으로 나타날 수도 있다. 약물 투여의 결과로 발생하는 경우는 주입물 반응(infusion reaction)이라 한다.
신경독성 (neurotoxicity) 신경 조직에 손상을 유발하는 자연적이거나 인공적인 독성 물질에 노출되었을 때 발생한다. 뇌나 우리 몸의 다양한 기관의 신경계에서 보내는 신경 신호를 전달하는 세포나 뉴론을 파괴 또는 악영향을 주어 신경독성이 발생하게 된다.
동종 유래 CAR-T 는 안전한가 자가 유래 치료제의 단점들을 극복하기 위해 동종 세포 CAR-T 치료제로의 개발로 이어졌다. 하지만 동종 유래 CAR-T 치료제는 CRS 부작용은 감소시켰으나 공여자의 T세포가 숙주 항원에 반응하면서 수여자의 장기를 공격하는 이식편대숙주병(GVHD) 발생위험성이 높은 것으로 나타났다. GVHD는 위장관, 림프절, 골수 등에서 면역 병리를 발생시키는 치명적인 부작용이다. 이에 따라, CAR-T 공격을 유도하는 공여자의 T세포 수용체(TCR)를 제거하거나, CAR-T 유전자 조작을 통해 수여자의 T세포 공격을 회피하게 하는 기술이 안전성 측면에서 가장 인정받고 있다.
공여자 (供與者) 장기나 체액, 골수 따위를 제공하는 사람.
T세포 (T cell, T림프구, T lymphocyte) 항원 특이적인 적응 면역을 주관하는 림프구의 하나이다. 가슴샘(thymus)에서 성숙되기 때문에 첫글자를 따서 T세포라는 이름이 붙었다. 전체 림프구 중 약 4분의 3이 T세포이다. T세포는 아직 항원을 만나지 못한 미접촉 T세포와, 항원을 만나 성숙한 효과 T세포(보조 T세포, 세포독성 T세포, 자연살상 T세포), 그리고 기억 T세포로 분류된다.
이식편대숙주병 (Graft-versus-host disease, GVHD) 면역력 저하 등의 이유로 진행한 수혈 등의 치료행위를 통하여 숙주 내로 유입된 타인의 면역세포가 숙주의 면역체계에 의하여 사멸되지 않고, 숙주의 체내에서 증식하여 숙주를 공격하는 병으로, 증상의 정도에 따라 심한경우 사망에 이르기도 한다.
동종 유래 CAR-T 치료제 개발의 대표 주자는 Cellectis이다. Cellectis가 개발중인 AntiCD22 CAR-T 치료제는 급성림프구성백혈병 임상 환자 5명 중 2명에서 완전관해를 확인했다. 다만, Allogene에 기술이전한 동종 Anti-BCMA(B-cell maturation antigen) 파이프라인은 다발성 골수종에서 ORR 33%로 아쉬운 효능을 보였으며, Grade 5의 림프구 고갈에 따른 감염으로 사망 환자가 발생하며 안전성에 대한 추가 입증이 필요할 것으로 보인다.
Cellectis 프랑스 바이오 제약 회사이다. 암 면역 요법을 위한 게놈 편집 키메라 항원 수용체 T 세포 기술을 개발한다.
동종 유래 CAR-T는 자가 치료제보다 안전성이 높다는 측면에서 임상적 상업성이 있다고 판단되나, 여전히 동종 CAR-T의 효능 입증이 필요하고, CAR-T 특성상 고형암으로의 적용 확대가 어려워 다른 면역 세포치료제의 대안이 필요하다.
NK세포 치료제가 주목받는 이유 CAR-T 치료제의 부작용을 줄이며, 동종 세포를 활용해 대량 배양이 가능한 면역세포로 가장 주목받고 있는 분야는 자연살해(Natural Killer, NK) 세포치료제이다. NK세포는 면역계에서 1선을 담당하는 선천면역세포 중 하나로 암세포에 대해 선택적인 세포독성을 나타낸다. NK세포는 다른 면역세포와 달리 암세포를 즉각적으로 감지하여 바로 제거할 수 있는데, 이는 세포 표면에 존재하는 다양한 면역수용체를 통해 정상세포와 암세포를 구분할 수 있기 때문이다. 따라서 non-self 세포일지라도 정상 세포라면 살해하지 않는 특징이 있다. 아울러, NK세포는 암세포의 발생, 증식, 전이의 억제와 더불어 암의 재발에 관여하는 암 줄기세포를 효과적으로 제거할 수 있는 것으로 확인되면서 CAR-T를 이을 세포치료제로 더욱 주목받고 있다.
자연 살해 세포(NK cell, Natural killer cell, Large Granular Lymphocytes, LGL) 선천 면역을 담당하는 중요한 세포이다. 세포독성 T세포의 역할과 유사하다. 자연 살해 세포는 감염 후 약 3일 후에 작용하여, 바이러스에 감염된 세포에 대한 빠른 반응을 제공하고, 종양 형성에 반응한다. 일반적으로, 면역 세포는 감염된 세포 표면에 있는 주요 조직 적합 유전자 복합체(MHC)를 검출하여, 사이토카인 방출을 유발하여 감염된 세포의 용해 또는 세포 자멸을 유도한다.
NK세포는 말초혈액, 제대혈, 배아줄기세포, 만능줄기세포 등을 활용하여 분리, 분화 시킬 수 있다. 그중 동종 조혈모세포를 통해 타인에 이식하면 항암 효과는 나타내는 동시에 GVHD 발생 위험은 낮추는 것으로 나타났다. 특히, T세포 대비 오랫동안 체내에 남을 수 있는 메모리 기능이 상대적으로 약해 사이토카인 신드롬과 같은 부작용 발생 위험이 적다. 다만, T세포와 달리 배양이 쉽지 않고, GVHD의 원인이 되는 T 세포의 혼입없이 순도 높은 NK 세포를 배양하는 것이 어렵기 때문에 공정, 생산 기술의 보유 여부가 매우 중요하다.
NK세포 유래에 따라 다른 특징 NK세포는 유래에 따라 임상 및 상업화 적용에 각기 다른 장단점을 지니고 있다.
1) NK세포는 주로 기증자의 말초혈액에서 채취되는데, 동종 NK세포를 사이토카인에 배양시키면 NK세포가 활성화되면서 암세포에 대한 독성이 향상된다. 그러나 기증자 유래 NK세포는 세포 기능의 가변성으로 임상 시험용 배치 검증이 어려워 임상이 지연되기도 한다. 따라서 림프종 환자에서 분리된 NK-92 종양세포주를 이용하여 세포 증식과 효능향상을 위한 유전자 변형을 하고있다. NK-92는 종양세포 특성상 대량 생산이 가능하지만 임상적 사용을 위해 방사선 조사가 필요하고 이는 체내 지속 시간을 단축시킨다.
2) iPSC(역분화줄기세포 또는 유도만능줄기세포)는 기증자 유래 세포에서 발생하는 문제를 해결하는 비교적 안전한 공급원으로 인정받고 있다. iPSC는 세포 형태, 성장속도 등에서 배아 줄기세포의 특성을 띄며, 신경세포, 혈액세포, 근육세포 등 다양한 세포로의 만능분화능력을 지닌 세포이다. iPSC-NK의 가장 큰 장점은 NK세포를 균질하게 분화할 수 있어 ‘off-the-shelf’ 대량 증식이 가능하다는 것이다. iPSC 단계에서 생물학적 기능을 향상시킬 수 있는 유전자 편집이 용이하기 때문에 iPSC에서 유래된 NK세포 치료제들이 증가하는 추세이다.
유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cell, iPS cell/iPSC, 역분화 줄기세포) 다능성이 없는 성인의 피부세포와 같은 체세포에 역분화를 일으키는 4가지 특정 유전자를 도입한 후 발현시키거나 역분화를 일으키는 4가지 유전자가 도입된 세포에서 만들어진 역분화 유도 단백질을 추출하여 이를 다시 체세포에 주입함으로써 배아 줄기세포와 같은 다능성을 갖는 줄기세포를 만들 수 있는데 이를 유도 만능 줄기세포 또는 역분화 줄기세포라고 한다.
3) 제대혈(Umbilical Cord Blood)은 최근 안전성과 상업성에 대한 입증이 확대되며 임상에 적합한 NK 세포 출처로 부각되고 있다. 작년 2월, MD Anderson 암센터에서 발표한 재발성/불응성 림프종 임상 1/2상 결과, CD19 CAR-NK 치료제를 투여받은 환자 11명 중 8명인 73%에서 ORR을 달성했고, 완전관해는 7명 (63%)에서 확인되었으며, CRS, GVHD 등의 부작용은 관찰되지 않는 우수한 안전성을 입증했다. 해당 임상에서 사용된 제대혈 유래 세포는 전구체를 포함한 고순도의 NK세포 제공과 대량배양, 동결보존이 가능하여 상업화에 적합한 방법으로 확인되고 있어 제대혈을 활용한 NK세포 치료제 개발이 확대될 것으로 예상된다.
제대혈 (탯줄피, cord blood) 탯줄의 조직에 있는 혈액으로, 조혈 줄기 세포가 다량 함유되어 있다. 백혈병이나 재생 불량성 빈혈 등 난치성 혈액 질환을 근본적으로 치료하는 방법 중에 하나인 조혈 줄기 세포 이식에 쓰이고 줄기 세포의 공급원으로서 골수 및 줄기세포 동원 말초혈과 함께 사용된다. 제대혈은 혈액을 제공하는 사람의 부담이 거의 없어서 효과적인 공급원이라고 할 수 있다. 최근 조혈 줄기 세포 이외의 체질 줄기 세포인 간엽계 줄기 세포가 대혈중으로부터 발견되었다. 지금까지는 간엽계 줄기 세포는 골수 중에 존재하는 것만 보고되었으나, 제대혈도 간엽계 줄기 세포의 공급원으로서 뼈나 연골의 조직 공학적 재생 또는 재생 의료에의 임상에 적용할 수 있는 가능성이 나타났다. 또한 신경 세포와 간 세포, 표피 세포 등 훨씬 광범위한 범위의 조직을 재생할 수 있어서 세계 각국에서 많은 연구를 진행 중이다.
글로벌 NK세포 기업의 주요 기술 1) NK 세포치료를 가장 먼저 개발하기 시작한 회사는 NantKwest (Immunity Bio와 합병)이다. NantKwest의 대표 플랫폼은 haNK 기술로 IgG1 항체(trastuzumab, cetuximab 등) 결합을 통해 항암 효과를 높여주는 NK세포 치료제다. NantKwest는 림프종 환자에서 분리된 NK-92라는 종양세포주를 이용하며, 유전자 도입을 통해 NK세포 표면에서 항원을 인식하는 CD16 수용체를 과발현시킨다. CD16은 타겟 환자군의 약 10~15%에서만 발현을 하는데, NantKwest는 CD16의 발현율을 높여 항체의약품과 병용 시 시너지 효과를 증대시킬 것으로 기대된다.
IgG1 IgG (면역글로불린 G) 항체 개별형 중 하나이다. 동일한 중쇄 두 개와 경쇄 두 개로 된 단량체이고, 일반적인 항체의 형태인 Y형으로 배열되어 있다. 각 IgG에는 항원결합자리가 두 개 있다. 혈류에 가장 많은 항체로, 사람의 경우 혈청에 있는 면역글로불린 총량 중 75%를 차지한다. 형질세포가 IgG를 합성하고 분비한다.
사람의 IgG는 네 아형(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)으로 세분할 수 있다. 혈액에 많은 순서대로 번호를 매긴다.
다른 하나의 대표 기술은 t-haNK이며, 앞서 설명한 haNK에 CAR 기능을 결합한 형태이다. Nantkwest는 t-haNK 기술을 이용하여 PD-1 타겟의 동종 유래 NK세포 치료제를 개발 중이다.
2) Nkarta Therapeutics는 말초혈액에서 유래된 NK세포를 배양한다. Nkarta의 대표 파이프라인은 1) 각종 혈액암 및 고형암에서 과발현하는 NKG2D(NK Group 2)를 타겟하여 NK세포의 활성화 및 항암 효과를 유도하는 ‘NKX-101’과, 2) CAR-T의 메인 타겟으로 잘 알려진 CD19 표적의 ‘NKX-019’ CAR-NK 치료제를 개발 중이다. CD19는 B세포 특이 항원으로 ‘예스카타’ 등의 CAR-T 치료제를 통해 B세포 악성종양의 타겟 유효성이 입증된 바 있어 CAR-NK의 타겟 항원으로도 개발되고 있다.
Nkarta는 면역세포의 활성을 향상시키는 보조자극 분자 OX40를 세포 내 costimulatory domain으로 사용하며, 막부착형태의 IL-15 발현을 통해 체내 지속 시간을 연장시키는 구조적 특징을 갖고 있다. NKX-101은 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML) 및 골수형이상증후군(Myelodysplastic syndromes, MDS)에 대한 임상 1상을 진행하고 있다.
3) 지난해 4월, 다국적 제약사 얀센은 NK세포 치료제 전문 기업인 Fate Therapeutics를 약 30억 달러에 인수하며 시장의 이목이 쏠렸다. 현재까지 체결된 NK세포 치료제 관련계약 중 최대 규모이다. Fate는 iPSC에 유전자 편집을 통해 CD34+ 조혈 줄기 전구세포를 유도하여 NK세포를 분화, 증식시킨다. Fate가 개발한 iPSC 마스터 세포주에 원하는 기능을 발현하도록 유전자를 변형시켜 각기 다른 특징을 보유한 파이프라인을 개발 중이다.
Fate Therapeutics 미국의 암 및 면역 질환 관련 바이오 제약 회사
Fate가 개발 중인 파이프라인 4개가 현재 임상 1상 단계에 있다. 그 중 FT516은 CD16 Fc 수용체를 발현시켜 IgG 항체 결합성을 높인 NK세포 치료제로 리툭시맙과 병용 임상 1상을 진행 중이다. 1상 중간 결과에 따르면, 기존 리툭시맙 치료 이력이 있는 재발성/불응성 B세포 림프종 환자 4명 중 3명에서 객관적 반응률을 확인했으며, 2명의 환자에서는 모든 병변이 없어진 완전관해를 확인했다. 또한, CRS, 신경독성, GVHD 등의 부작용도 나타나지 않아 iPSC 유래 NK세포 치료제에 대한 기대감이 높아지고 있다.
NK세포 치료제 확보에 나선 빅파마 NK세포 치료제 확보를 위해 빅파마들이 발빠르게 움직이고 있다. 제넨텍은 2018년 Affimed와 51억 달러 규모의 NK/T세포 이중항체 플랫폼 기반 공동연구 계약을 체결하며 일찌감치 레이스에 뛰어들었다. NK세포 치료제에 대한 빅파마의 관심은 지난해 2월, MD Anderson의 Anti-CD20 NK세포 치료제의 긍정적인 임상 결과로 인해 증폭되었다. 2020년 4월에는 얀센이 iPSC 전문 기업인 Fate와 31억 달러 규모의 전략적 제휴를 맺었고, 사노피는 Kiadis와 약 10억 달러 규모의 기술이전 계약을 체결한지 4개월 만에 당시 Kiadis 주가에 약 272% 프리미엄을 얹어 회사를 인수하기로 결정했다.
빅파마의 NK세포 치료제 확보를 위한 노력은 국내 기업의 NK세포 치료제 기술력을 확인하는 계기로 이어졌다. 지난 1월, 머크는 녹십자홀딩스와 녹십자랩셀이 설립한 미국현지 NK세포 전문NRDO(No Research Development Only) Artiva와 약 19억 달러 규모의 CAR-NK 플랫폼 기술이전 계약을 체결하며 원개발사 녹십자랩셀의 기술력을 인정받았다.
머크 (Merck KGaA) 독일의 종합 화학·제약 회사이다. 현재 화학 분야에서는 액정 및 OLED 디스플레이용 소재및 기능성 특수안료 등을 생산하는 소재기업으로 알려져 있고, 의약 분야에서는 항암, 난임치료, 성장호르몬, 다발성 경화증 등 전문 신약 개발로 유명하다. 특히 액정은 1888년에 세계 최초로 개발하였고 디스플레이 소재와 반도체 소재를 통해 전자산업분야에서 중요한 위치를 차지하고 있다.
녹십자홀딩스 2001년 주총에서 지주회사에 대한 사업목적을 승인 받아생명공학 및 헬스케어 관련 기업을 사업자회사로 둔 지주회사 체제로 경영시스템을 전환함. 동사는 전체 경영전략 수립과 조정, 신규 전략사업의 진출, 출자자산의 포트폴리오 관리 등을 담당하며, 의약품의 제조 판매 등 실제 사업은 각 자회사가 수행함. 2020년 12월 말 기준 국내에 등록특허 11건, 해외 등록특허 41건을 보유하고 있으며, 13건이 심사 진행 중임. 출처 : 에프앤가이드
녹십자랩셀 동사는 세포치료제 연구 및 개발사업 및 수탁검사를 위한 검체 운반, 영업에 관한 사업을 목적으로 2011년 설립된 바이오회사임. 동사가 개발 중인 제대혈 유래 NK세포치료제를 기술이전하였으며 미국 현지에서 다양한 암표적 항체 또는 면역관문항체를 이와 병용하여 치료 효과가 극대화된 암치료제 개발을 위한 임상을 진행할 계획임. 제대혈은행사업은 5개 업체가 시장의 90% 이상을 과점하고 있는 구조이며 동사는 3%의 시장점유율을 차지함. 출처 : 에프앤가이드
NRDO (No Reaserch Development Only) 가능성 높은 후보물질을 외부로부터 도입해 독성시험, 효력시험 등 개발 초기 단계를 완료한 후 라이선스아웃하는 형태의 사업모델이다.
작년 2월 MD Anderson의 결과 발표 이후 1년 동안 4개의 빅파마들이 NK세포 치료제 관련 딜을 체결했는데, 계약 규모가 공개된 딜 3건의 합산 규모는 60억 달러로 집계되었다. NK세포 치료제에 대한 관심이 급증하는 가운데 녹십자랩셀을 포함한 국내 기술력에도 이목이 쏠려있는 만큼, 국내 NK세포치료제 기업들의 연구 성과에 주목할 필요가 있다.
Evaluate Pharma에 따르면, 글로벌 유전자치료제 시장은 2021년 52억 달러에서 연평균 48% 성장하여 2026년 360억 달러에 달할 전망이며, 세포치료제는 22억달러에서 매년 61% 성장해 2026년 240억 달러에 달할 전망이다. 세포유전자치료제를 개발하는 기업의 수도 빠르게 늘어나고 있다. 지난해 미국에 상장한 연구단계 바이오텍 중 조달금액 상위 15개 기업을 살펴본 결과, 세포유전자치료제 기업이 절반 수준인 7개였고, 합산 조달금액은 17억 달러로 나타났다. 그만큼 성장 잠재력이 높은 분야로 평가받는 것이다.
세포유전자치료제의 임상 시험 수도 매년 증가 추세이며, 허가 환경은 우호적으로 변화하고 있다. FDA는 세포유전자치료제의 신속한 허가를 위해 새로운 규제를 마련하여 기존의 의약품들과 다른 심사 기준을 적용하고 있다. 세포유전자치료제는 주로 미충족 수요가 높은 희귀, 난치성 질환을 타겟하는 만큼, 비교적 빠르고 쉽게 허가를 내주는 대신 장기간 추적 관찰에 무게를 두겠다는 의미로 해석된다. 세포치료제 연구개발에 대한 관심과 투자 확대에 따라 임상 개발 속도는 더욱 빨라질 것으로 예상되며, 국내외 다양한 형태의 협력 기회도 증가할 것으로 기대된다.
Ⅵ. Appendix
21/05/06 대신증권 Analyst 임윤진
마치며
역시 쉽지가 않네요. 그래도 임상 과정과 현재 제약업의 방향에 대해 약간이나마 이해할 수 있었던 시간이었습니다. 리포트에서 언급되진 않았지만, FDA 신약 승인이 꼭 성공을 보장하지는 않기에 제약업이 만만치 않다는 걸 다시 한번 느꼈네요. 그럼에도 많은 사람들이 질병으로 고통받고 있고, 그만큼 수요가 많기에 제약업은 계속해서 신약개발에 매진하고 있는 듯합니다.
공매도가 재개되며 어수선한 느낌이지만, 정말 확신이 있는 기업이라면 제약도 나쁘지 않은 선택이라 생각됩니다. 끝으로 연구원님은 아래와 같은 종목을 언급했고, 유한양행을 Top-Pick으로 선정했으니 참고 바랍니다.
