(리포트 뜯어보기) 제약ㆍ바이오 - 프로탁, 질병 단백질의 근본적 차단 방법

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안녕하세요. 케이입니다.

방문해 주셔서 감사합니다.😊

 

SK 리포트 중에서 프로탁 관련 설명이 적어 의아했는데 나중에 보니 연결된 보고서가 하나 더 있었네요.

프로탁에 대해 비교적 상세하게 작성되어 있어 이해에 도움이 될 듯 합니다.

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I. 질병 단백질의 근본적 차단 방법

질병을 일으키는 대부분의 원인 물질은 단백질이다. 비정상적으로 만들어진 단백질의 기능 저해보다 만들어지지 않게 하는 것, 분해 등이 더 강력한 방법이다. 질병 단백질을 없애는 다양한 방법이 시도되고 있다. DNA영역에서는 CRISPR, RNA영역에서는 RNAi 방법을 사용하고 있다. 단백질 영역에서는 PROTAC이다. 2018년 RNAi 방법을 이용한 치료제가 처음으로 FDA 승인을 받았다. 단백질 영역에서는 다양한 접근법이 있어 PROTAC 방법의 사용이 늦었으나 20년 하반기 미국에서 3개의 PROTAC 관련 회사가 상장하고, 20년 12월 Arvinas가 임상 1상 중인 파이프라인의 긍정적인 결과를 발표하며 PROTAC관련 기업에 대한 관심이 높아지고 있다. PROTAC은 다른 치료법 대비 세포 내 표적이 용이하고, 경구투여가 가능한 장점이 있다. 또한, 기존 항체 치료제가 접근하지 못했던 질병 단백질을 제거할 수 있어 치료가 힘들었던 질환의 치료제 개발법이 될 수 있다.

 

DNA (DeoxyriboNucleic Acid, 데옥시리보핵산, 디옥시리보 핵산)
뉴클레오타이드의 중합체인 두 개의 긴 가닥이 서로 꼬여있는 이중나선 구조로 되어있는 고분자 화합물이다. 세포핵에서 발견되어 핵산이라는 이름이 붙게 되었지만 미토콘드리아 DNA와 같이 핵 이외의 세포 소기관도 독립된 DNA를 갖고 있는 것이 있다.

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, 크리스퍼)
세균과 고균 같은 원핵생물 유기체의 게놈에서 발견되는 DNA 서열이다. 캐스9은 크리스퍼 서열에 상보적인 DNA의 특정 줄기를 인식하고 절단하기 위하여 가이드로서 크리스퍼 서열을 사용하는 효소이다.

크리스퍼 캐스9는 크게 두 가지 요소로 이루어져 있다. RNA로 만들어진 '가이드 RNA'와 DNA를 절단하는 효소인 '캐스9'이다. 원리적으로 모든 생물에 적용이 가능하다. 크리스퍼 캐스9를 수정란에 삽입하는 작업은 크게 어렵지 않다. 참돔의 수정란에 게놈 편집을 하는 경우에 '미세조작기'라는 장치를 사용한다. 이때 수정란에 대단히 얇은 관을 찔러 넣어 가이드 RNA와 캐스9를 삽입하는 것이다. 하지만 식물의 경우에는 세포벽이 있기 때문에 세포안으로 캐스9를 삽입하는데 어려움이 있다. 그래서 식물에는 세균(벡터, 즉 유전자를 전달하는 운반자)을 세포 안으로 집어넣는 방법을 사용한다.

RNA (RiboNucleic Acid, 리보핵산)
오탄당의 일종인 리보스를 기반으로 뉴클레오타이드를 이루는 핵산의 한 종류이다. 하나의 나선이 길게 꼬여 있는 구조를 지니며 DNA의 일부가 전사되어 만들어진다. RNA는 단백질을 합성하는 과정에 작용하며 일부 바이러스는 DNA 대신 RNA를 유전물질로 갖기도 한다.

RNAi (RNA interference, RNA 간섭)
세포 내에서 활성화 상태의 유전자와 그렇지 않은 유전자를 구별하는 역할을 한다. microRNA(miRNA)와 small interfering RNA(siRNA)와 같은 두 가지의 작은 RNA 분자(small RNA molecules)가 이 현상의 중심에 있다. RNA는 유전자의 직접적인 산물이며, 앞에서 언급된 작은 RNA(이하 small RNA로 표기)들은 다른 RNA에 결합하여 이들의 활성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다. mRNA가 단백질을 발현하는 것을 억제하는 것이 적절한 예일 것이다. RNA 간섭 현상은 바이러스와 전위인자(transposon)와 같은 기생 유전자로부터 세포를 보호하는 기능을 가짐과 동시에 일반적인 유전자의 발현을 조절하는 기능을 한다.

FDA (Food and Drug Administration, 미국 식품의약국)
미국 보건복지부 산하의 식품과 의약품에 대한 관리 규제를 하는 기관이다. 대부분의 식품의 규격과 관련 규제 제정, 영양소 기준, 약품, 백신, 의학 관련 물품, 혈액 관련 물품, 의료 기구, 방사능 측정 기구, 화장품에 이르기까지 다양한 분야의 안전 규칙을 정하는 기관이다. 보건후생성의 하부기관. 이 가운데 의약품에 관계있는 부서가 의약품국이며, 이 밖에 식품·동물의약품·방사선 안전 및 기타 국이 있다.

임상 1상
제1상 임상시험
약물의 안전성을 평가하는 것이 목적인 단계이다. 안전성을 평가하고 안전한 복용량 범위를 결정하며 부작용을 식별하기 위해 소규모(일반적으로 20-100명)의 건강한 지원자를 대상으로 시험한다. 앞서 수행된 비임상 시험 단계에서 독성 시험 등 비임상 시험 결과가 유효한 경우, 시험약을 최초로 사람에 적용하는 단계이다. 건강한 지원자 또는 약물군에 따른 적응환자를 대상으로 부작용 및 약물의 체내 동태 등 안전성 확인에 중점을 두고 실시한다.

제2상 임상시험
임상시험용 의약품이 기대된 작용기전(mechanism)에 따라 작용되는지 검토하고, 의약품을 사용에 있어서 최적 용량(dose strength)과 투약방법(schedules)을 분석한다. 임상 IIa에서는 약물 후보(연구 중인 질병을 가진 환자 수십 명에서 100명을 대상으로)의 효능에 대한 "개념 증명"을 확립하며, 임상 IIb 단계는 "용량 찾기"(또는 "용량-범위") 단계로, 더 큰 치료 그룹(일반적으로 100–300명)을 대상으로 한 연구에서 안전성에 대한 추가 모니터링과 함께 약물 부작용을 최소화하면서 치료 효과를 나타내는 최적의 용량을 결정하는 단계이다. "소수의 환자들을 대상으로 한 임상시험"이라고 보도되기도 한다. 제3상 임상시험 안전성 및 효능의 최종 확인 단계이다.

제3상 임상시험
대규모 환자를 대상으로 하는 시험으로 연구자는 후보 의약품의 안전성과 유효성 및 전체적인 benefit-risk 관계에 대한 통계학적으로 유의한 데이터(significant data)를 만들기 위해서 약 1,000명에서 5,000명의 환자를 대상으로 연구가 실시된다. 이 단계는 의약품으로써 안전성과 유효성 여부 결정의 핵심 단계로서 적정한 의약품 사용을 보증하기 위한 다른 의약품과 상호작용 정보 등 표시사항의 기초가 된다. 임상시험 동안 실생산 규모의 생산계획, 식약청에 품목허가를 받기 위해 필요하고 복잡한 서류 준비 등을 위한 품질 등에 관한 중요한 연구가 많이 수행된다. 유효물질 수준에서 5,000개에서 10,000개의 화합물이 연구개발(R&D)의 파이프라인으로 들어가지만 전임 상단계에서 약 250개의 연구를 거쳐 결국 1개의 승인을 받게 된다. 이러한 신약개발 과정을 거쳐 환자가 이용할 수 있을 때까지 소요되는 기간과 비용은 약 10년~15년의 연구개발기간과 비용은 800백만 달러에서 13억 달러($1.3 billion) 이상으로 추정하고 있다. 대규모로 진행되다 보니 전체 신약개발 비용의 70% 이상이 3상 시험에 소요된다.

제4상 임상시험
시판 후에도 장기 투여 부작용 등 안정성 조사, 신 적응적, 부가적인 임상시험 및 약물경제학(Pharmacoeconomics)적 임상시험이다. 임상 4상을 시판 후 조사(PMS, Post Marcket Surveillance)라고 한다. 2년 정도 평가한다.

파이프라인
제약 바이오산업계에서의 파이프라인은 기업에서 연구개발(R&D) 중인 신약개발 프로젝트를 의미한다. 특히 제약산업은 장기투자 업종이라는 점에서 다양한 제품군을 지속적으로 수혈해 줄 수 있는 신약개발 즉, 파이프라인 구축이 중요하다.

 

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II. 새로운 신약개발 플랫폼: 표적 단백질 분해

PROTAC(Proteolysis-targeting chimaera) 기술은 저분자화합물 기반 신약개발 플랫폼 기술로 E3 ligase 결합 부분-표적 단백질 결합 부분과 그 사이 링커로 이루어져 있다. 분해를 하고자 하는 단백질과 단백질 분해효소 각각에 결합하고 유비퀴틴화를 유도해서 단백질을 분해하게 된다. PROTAC기술을 통한 단백질의 분해는 단백질의 기능 저하가 아닌 제거로 CRISPR, RNAi와 같이 문제가 되는 단백질을 근본적으로 차단하는 것이다.

 

저분자화합물
천연물로부터 추출되거나 인공 적은 로 합성된 생리활성 저분자 화합물 (bioactive small molecule) 은 현대 신약의 근간을 이루며, 특정 질환의 진행에 중요한 기 능을 하는 단백질 등의 생체 고분자들은 이 같은 저분자 화합 물의 작용점 혹은 표적 (target)이 된다. 즉, 저분자 화합물은 생 체 고분자에 직접 결합하여 다양한 생물학적 경로와 네트워크 (biological pathway & network)를 조절함으로써 고유의 생리 적 활성을 나타내는 것이다. 따라서, 저분자 화합물이 직접 결 합하는 표적을 찾아내는 것은 유용한 신약을 개발하고 현대 생 명과학을 연구하는데 결정적인 역할을 한다.

유비퀴틴화 (ubiquitin), E3 ligase
76개의 아미노산으로 구성되어 있는 단백질이다. 처음에 알려진 기능은, 유비퀴틴이 다른 단백질에 결합함으로써 단백질의 분해를 촉진하는 것이었다. 그러나 최근 들어 유비퀴틴의 다른 기능들이 속속 밝혀지고 있다.

유비퀴틴은 세 종류의 단백질, 즉 E1, E2, 그리고 E3의 순차적인 작용에 의해 기질에 결합하게 된다. 유비퀴틴의 C쪽 말단 도메인에 있는 글리신이 기질 단백질의 라이신의 R기에 있는 NH3에 결합함으로써 기질과 공유결합을 형성하게 된다. 일반적으로 유비퀴틴이 붙은 단백질은 프로테아좀에 의해 분해가 된다. 이때, 프로테아좀에 의해 분해가 되기 위해서는 유비퀴틴이 여러 개가 붙은 폴리유비퀴틴이 기질에 붙어야 한다. 현재까지는 적어도 4개의 유비퀴틴이 결합한 폴리유비퀴틴이 기질에 붙을 때만 기질의 프로테아좀 의존적인 분해가 일어난다. 그러나 이것은 in vitro 실험에서 나온 것이기 때문에 논란의 여지는 있다. 프로테아좀 의존적인 분해를 일으키는 폴리유비퀴틴결합은, 유비퀴틴의 48번째 라이신에 다른 유비퀴틴이 결합하는 형태이다.

E1 효소는 개체 내에 한 종류만이 존재하고, 개수가 가장 많다. E2는 여러 종류가 존재하고, 일반적으로 유비퀴틴을 E1에서 E3 또는 기질로 전달해주는 역할을 한다. E3는 E3 ligase 효소라고도 하며, 유비퀴틴을 기질에 붙게 하는 마지막 단계의 효소이다. E3가 유비퀴티네이션이 될 기질의 특이성을 결정하게 된다. 즉, 주어진 E3 효소와 상호작용할 수 있는 기질은 특이적으로 결정되어 있다. E3 효소는 크게 2가지 형태로 나눌 수 있다. RING 도메인을 갖는 것과 HECT 도메인을 갖는 것이 그것이다. RING 도메인을 갖는 E3 효소들은 E2와 기질이 서로 가깝게 위치하도록 도와주는 역할을 한다. 즉, E2와 기질 두 물질이 E3와 결합을 하면, E2에 있는 유비퀴틴과 기질 사이에 충분히 가까운 거리가 형성되고 이때 화학적으로 E2에 있던 유비퀴틴이 기질로 이동을 하게 된다. 반면 HECT 도메인을 갖고 있는 E3 효소에 속하는 것들은, E2에서 유비퀴틴을 전달받은 후, 이것을 기질로 이동을 시키게 된다.
유비퀴틴의 63번째 라이신을 통한 폴리유비퀴틴 사슬은 신호 전달에 관여하는 것으로 알려져 있다. 대표적인 것으로는 염증 반응을 유발하는 NF-κB 의 활성화가 있다.

이 뿐만 아니라, 세포막의 내포작용(endocytosis)에는 유비퀴틴 한 분자가 붙어 관여하는 것이 알려져 있고, 전사가 일어나는 과정에 DNA의 올바른 전사를 결정하는 TCR, 즉 transcription coupled repair에도 유비퀴틴이 관여하는 것으로 알려져 있다.

PROTAC은 기존 약물로 접근이 불가능(Undruggable)했던 단백질을 타깃 할 수 있는 장점을 가지고 있다. 스케폴드 단백질, 조절인자, 응집체, 전사인자(세포핵) 등이 대표적인 undruggable 단백질이며 전체 단백질의 85%를 차지한다. 대표적으로 c-Myc과 Tau 단백질이 있다. c-Myc은 전사인자로 약물이 결합할 수 있는 소수성포켓 구조를 가지고 있지 않고, Tau는 단백질의 폴딩을 풀어내기가 어렵다.

스케폴드 단백질
신호 전달에서 매우 중요한 조절자로서의 역할을 지닌다. 스캐폴드 단백질의 정확한 기능과 성질은 밝혀져 있지 않지만 기초물질의 단백질로써, 그들은 신호 전달 물질들을 단백질 복합체로 합성하면서 신호 전달 과정에서 많은 상호 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 신호 전달 과정에서 스캐폴드 단백질은 신호 형질 도입을 조절하고, 원형질막, 세포질, 세포핵, 골지체, 엔도솜, 그리고 미토콘드리아와 같은 세포 내 특정 위치로 (복합체로 구성된) 신호 전달 물질들을 전달하는 과정에 큰 역할을 한다.

c-Myc
유전자는 세포 증식과 형질전환을 촉진시키는 역할을 한다. 또한 히스톤아세틸전달효소와 관계하여 히스톤을 아세틸화 시켜서 DNA와의 접촉이 느슨하게 함으로써 유전자의 전사억제 상태를 완화시킨다. 이를 통해 Oct3/4와 Sox2가 특정한 유전자 위치에 잘 결합하여 전사를 유도할 수 있도록 한다. 그러나 이 유전자는 암 유전자의 일종으로 야마나카 교수가 뒷날 세포를 초기화시키는데 필수적이지 않다는 사실을 밝혀냈다.

Tau
미세관 관련 단백질(microtubule associated protein)의 하나인 tau는 신경섬유농축제(neurofibrillary tangle, NFT)의 주요 구성 성분이다. 아밀로이드 증폭 가설에 의하 면 tau가 NFT를 형성하는 것이 아밀로이드 형성 이후에 이 차적으로 발생되는 것으로 추정하였으나 tau 유전자 돌연변이가 신경퇴행 질환, 특히 전두측두엽 치매를 유발하는 것이 확인되면서 “타우병증(tauopathy)”이라는 개념으로 다시 태어나게 되었다.

 

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1. Ubiquitin proteasome system(유비퀴틴-프로테아좀 경로)

몸안의 단백질 중 약 6%는 매일 분해되고 새로 생성된다. 잘못 만들어지거나 손상되어 제 기능을 하지 못하는 단백질은 유비퀴틴-프로테아좀 이라는 시스템에 의해 제거된다. 이 시스템은 질병을 유발하는 단백질을 분해시켜 근본적인 원인을 차단하는 치료법으로 이용될 수 있다. E3 ligase 가 비정상적인 단백질을 인식하게 되면 E1, E2 단백질이 결합하게 되고, ATP를 사용하여 비정상 단백질에 유비퀴틴을 붙여준다. 26S 프로테아좀은 유비퀴틴이 붙은 비정상 단백질을 인지하고, 이를 분해하게 된다. UPS 에는 E1, E2, E3 효소가 존재하는데 특히 E3는 구조와 기능에 따라 나눠지고, E2와 표적 단백질 모두에 결합하여 유비퀴틴이 붙을 수 있도록 유도한다.

 

유비퀴틴-프로테아좀 (ubiquitin-proteasome)
모든 세포의 세포질에서 원하지 않는 단백질을 확인하고 분해하는 여러 성분 계통이다. 세포의 성장과 분화, DNA 복제와 복구, 세포 자멸사 및 스트레스와 면역 반응에 관여한다.

ATP. UPS. E1, E2, E3
세포 내에서 단백질 합성 후 그 활성을 조절하는 기작 (Post-translational modification)의 하나로, 진핵생물에서 보이는 단백질 분해기작 (Proteolysis) 이 있다. 이 과정은 매우 선택적이며 정교하게 조절되는데, 대부분의 세포 단백질 (약 80%)은 ubiquitin에 의해 표지된 후 proteasome에 의해 세포질과 핵에서 정교한 조절을 통해 분해되며 이 과정을 Ubiquitin Proteasome System (UPS)라 한다.

UPS는 기질단백질에 76개의 아미노산으로 이루어진 ubiquitin이 공유결합을 통해 표지되고 이를 26S proteasome이 인지하여 분해하는 기작이다. 기질단백질에 ubiquitin이 표지 되는 과정 (ubiquitination)은 세 가지 효소 (E1, E2, E3)의 연속적인 반응에 의해서 일어난다. Ubiquitin-activating enzyme (E1)은 ubiquitin-C-terminal Gly과 E1의 Cys를 연결하는 high-energy thiol ester bond를 통해서 ATP 의존적 반응으로 ubiquitin을 활성화시킨다. Ubiquitin-conjugating enzyme (E2)는 E1 으로부터 활성화된 ubiquitin을 받아서 다시 thiol ester bond를 형성하게 되고, 이렇게 활성화된 ubiquitin은 E3 ubiquitin ligase에 전달되거나 또는 기질 단백질 (Lys ε-amino residue)에 직접 전달된다. 이때 E3 ubiquitin ligase는 기질 단백질과 ubiquitin 사이의 isopeptide bond의 형성을 촉매 한다. 기질 단백질에 결합된 ubiquitin의 internal Lys residue에 또 다른 ubiquitin이 연결되어 polyubiquitin chain을 형성하게 되면, 이를 26S proteasome이 인식하여 단백질을 선택적으로 분해하게 된다. 세 가지 효소 중 E3 ubiquitin ligase는 분해될 기질 단백질을 인식하는데 가장 중요한 역할을 한다.

 

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2. PROTAC 기술의 핵심

E3 ligase는 유비퀴틴화를 시작할 수 있는 시그널을 준다. 약 600여 종의 E3 ligase 중 PROTAC에 사용된 E3는 5개가 대표적이다. 이 중 VHL과 CRBN가 가장 많이 적용되고 있다.

PROTAC기술은 표적 단백질을 분해할 수 있는 E3 ligase를 찾아내어 degrader(PROTAC과 같은 의미)를 합성하는 기술이 필요하다. 표적 단백질이 동일하더라도 E3 ligase에 따라 분해능이 달라질 수 있다. 1) Degrader는 한쪽은 E3 ligase에 결합하고 다른 한쪽은 표적 단백질에 결합하여야 하는데 실제로 동일한 분자 내에 2개의 별개 결합 부위를 포함하기에 적합한 구조와 물리 화학적 특성이 나오기 힘들다. 2) E3 ligase는 기질특이성이 존재한다. 유비퀴틴화 시킬 수 있는 단백질이 제한적이라는 이야기이다. 또한 E3 ligase와 타깃 단백질이 항상 같은 공간에 존재하지 않거나 가까이 존재하더라도 유비퀴틴화로 진행되지 않을 수 있다. 3) 특정 단백질은 프로테아좀 저항성을 가지고 있다. 프로테아좀은 분해 가능한 용량이 적고 분해를 위해 단백질의 접힘 구조를 풀어야 하는데 이것이 제대로 이뤄지지 않으면 분해되지 않고 더 단단해질 수 있다. Degrager는 2개의 단백질에 붙을 수 있는 결합체로 다양한 고려 사항이 존재한다.

 

기질특이성
기질의 입체 구조와 효소의 활성 부위가 맞아야만 결합하여 반응할 수 있으므로 한 종류의 효소는 한 종류의 기질에만 작용한다. 이러한 효소의 성질을 기질 특이성이라고 한다.
예) 아밀레이스는 녹말만 분해하고, 라이페이스는 지방만 분해한다.

프로테아좀 (proteasome)
세포 내에서 단백질을 분해하는 거대 분자이다. 세포 내의 단백질이, 아직 알려지지 않은 기작에 의해 인지되어, 유비퀴틴과 결합을 하게 된다. 최소한 4개 이상으로 연결된 폴리유비퀴틴 사슬이 단백질과 결합을 하게 되면, 폴리유비퀴틴 인지 도메인을 갖고 있는 프로테아좀의 19S 부분과 결합을 하게 된다. 그 후, deubiquitinating enzyme에 의해 유비퀴틴은 단백질에서 떨어져 나간다. 프로테아좀에 붙어 있는 단백질은 defolding이 되어 프로테아좀의 20S 부분으로 들어가게 된다. 20S subunit은 protease 활성도를 갖고 있어서, 20S 안쪽으로 들어오는 단백질을 작은 가닥의 아미노산 서열로 자르게 된다. 이렇게 잘린 아미노산 가닥은 일부는 class I MHC로 loading이 되어 presentation이 되고, 일부는 각각의 아미노산으로 분해되어 단백질 사용에 재사용된다.

 

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3. PROTAC 기술 개발 현황

미국의 바이오텍 Arvinas, Nurix와 같은 기업이 PROTAC 기술을 이용한 파이프라인을 보유하고 있으나 아직은 연구 초기 단계이다. 최근 Arvinas는 임상 1상 중간결과를 발표하여 PROTAC의 안전성 및 내약성 문제를 어느 정도 해결한 것으로 보고 있다.

국내 기업은 시작 수준이다. JW 중외제약은 비상장기업인 보로노이와 STAT3 protein degrader에 대한 공동연구 계약을 체결하였다. 중외제약이 개발 중인 STAT3 타깃 저분자 화합물과 보로노이가 개발한 Protein degrader를 접목시킬 것으로 예상된다. 휴온스는 18년 6월 한국화학연구원과 PROTAC 기반 간질환 치료제 공동연구협약을 체결한 바 있으며 지방간 치료제 선도물질 발굴 중이다. 글로벌 오픈이노베이션의 성공 사례를 보여주고 있는 유한양행의 경우 새로운 형태의 바이오신약에 투자할 계획을 밝히며 관심 있는 플랫폼 기술 중 PROTAC을 언급하였다. 비상장 기업으로는 업테라와 핀테라퓨틱스가 있다.

 

JW 중외제약은 비상장기업인 보로노이와 STAT3 protein degrader 에 대한 공동연구 계약
JW중외제약이 차세대 항암제 개발을 목표로 바이오벤처 보로노이와 손을 잡는다. JW중외제약은 2일 보로노이와 양사의 핵심 기술을 접목한 글로벌 항암제를 개발하기 위해 ‘STAT3 Protein Degrader 공동연구 계약’을 체결했다고 2020년 12월 3일 밝혔다.

이번 프로젝트는 JW중외제약이 개발 중인 STAT3 타깃 저분자 항암신약 후보물질에 보로노이의 독자적인 단백질 분해 기술인 Protein Degrader(이하 프로탁, PROTAC, Proteolysis-targeting chimera)를 적용시켜 글로벌 경쟁력을 갖는 차세대 혁신신약 개발을 목표로 하고 있다. 보로노이는 JW중외제약과 협력을 통해 화합물의 설계, 합성 및 임상 후보물질 도출을 담당하게 되며, JW중외제약은 후보물질의 평가를 비롯해 임상단계까지 발전시키는 중개임상연구(Translational clinical research)를 담당할 계획이다.

STAT3는 암세포의 성장과 증식, 전이 및 약제 내성 형성에 관여하는 다수의 유전자의 발현을 촉진하는 단백질(전사인자)이다. JW중외제약은 STAT3를 억제하는 새로운 기전의 혁신신약 후보물질을 발굴해 현재 상업화를 위한 비임상시험과 약물 생산 연구를 진행하고 있다. 보로노이는 화합물 설계, 합성부터 임상 후보물질 도출까지 신약개발 전 과정에 인공지능(AI)을 접목해 개발기간을 경쟁사에 비해 대폭 단축하고 있다.

또한 단백질 분해를 유도하는 저분자 화합물 기반의 신약 개발 플랫폼인 프로탁 기술을 보유하고 있다. 프로탁은 기존 표적항암제로 특정 단백질을 조절할 수 없거나, 장기간 복용 시 내성이 생기는 단점을 극복할 것으로 기대되는 차세대 기술이다.

출처 : 클리닉저널

휴온스는 18년 6월 한국화학연구원과 PROTAC 기반 간질환 치료제 공동연구협약을 체결
휴온스는 지난 2019년 6월 10일 대전 유성구 한국화학연구원에서 혁신 신약 개발을 위한 기술이전 및 공동연구 확대에 대한 협약을 체결했다고 11일 밝혔다. 양측은 이날 간질환 치료제 개발과 심부전 치료제 개발에 대한 총 2건의 협약을 체결했다. 양측은 우선 ‘간질환 치료제 개발을 위한 단백질 분해 유도제에 대한 기술이전 및 추가 공동연구’ 협약을 체결했다.

이는 2018년 6월 체결한 ‘단백질 분해 플랫폼 기술(PROTAC, Proteolysis-Targeting Chimaera)을 활용한 간질환 치료제 공동 연구 협약’ 연장이다. 휴온스는 한국화학연구원 하재두, 황종연 박사팀과 지난 1년간 공동연구를 진행해 간질환 치료에 효과를 보이는 유망한 단백질 분해 유도제를 발굴해 이에 대한 독점권을 확보했다.

간질환(비알코올성 지방간염, 간섬유화, 간경변 등)은 고령 인구 증가, 라이프스타일 변화 등으로 인해 유병 인구가 지속 증가하지만, 아직 뚜렷한 치료제는 없는 실정이다. 휴온스는 한국화학연구원과 함께 추가 공동연구를 통해 표적 간질환 치료제를 개발, 인류 건강 증진에 기여하겠다는 계획이다.

출처 : IT Chosun

글로벌 오픈이노베이션의 성공 사례를 보여주고 있는 유한양행
연이은 해외 기술수출, 오픈 이노베이션 결실 만든다.
유한양행은 기술력이 있는 외부업체와의 기술을 공유한 후 우리가 잘할 수 있는 분야에 집중하여 가치를 끌어올린 후, 글로벌 제약사에 기술을 이전하거나 공동 개발하는 방식으로 오픈이노베이션을 지속 확대해왔다. 지속적인 오픈이노베이션 전략은 최근 연이은 해외 기술수출을 성사시키며, 그 결실이 가시화되고 있다.

지난 2009년 국내 엔솔바이오사이언스로부터 도입한 퇴행성 디스크치료제 YH14618을 임상 2상 단계까지 개발한 다음, 2018년 미국 스파인바이오파마에 기술 이전했다.

2015년 오스코텍의 미국 자회사 제노스코에서 도입된 폐암치료제 레이저티닙은 2018년 11월 미국 얀센바이오테크에 기술 이전했다. 레이저티닙은 도입 시 전임상 직전 단계의 약물을 유한양행에서 물질 최적화, 공정개발, 전임상과 임상을 통해 가치를 높여 얀센바이오텍에 수출한 건으로 전형적인 오픈이노베이션 사례라 할 수 있다.

유한양행은 제넥신의 약효 지속 플랫폼 기술이 접목된 비알콜성지방간 치료제 YH25724를 지난해 7월 1일 독일 베링거인겔하임에 기술 수출했다. YH25724는 유한이 자체적으로 개발한 물질이지만 제넥신의 지속형 단백질 기술을 활용해 개발한 의약품으로 유한의 바이오의약품 개발 역량과 더불어 외부기술에 대한 열린 자세가 성공에 중요한 점이었다. 올해 4월에는 비임상 독성시험이 완료됨에 따라 1000만 달러를 수령해 순조롭게 연내 임상 진입을 목표로 한 공동 연구들이 순조롭게 진행되고 있다.

미국 항체 신약 전문 기업 소렌토사와 설립한 합작투자회사 이뮨온시아의 IMC-001은 대표적인 면역항암제로 국내 최초 임상 2상이 진입했고 국내 항체 신약전문 벤처 앱클론과 공동연구 결과로 면역항암제 후보물질 YHC2101을 도출하기도 했다. 반면 길리어드에 수출된 NASH 치료제 화합물(타깃 미공개)은 유한에서 순수하게 자체로 타깃을 선정하고 개발을 진행해온 과제를 유한의 발굴 능력을 보여주는 성과라 할 수 있다.

출처 : 이코노믹리뷰

 

 

1) Arvinas
Arvinas는 PROTAC 기술로 가장 먼저 상장한 기업으로 설립자는 2001년 PROTAC 분해 첫 번째 논문을 발표한 예일대학교의 Craig Crews 교수이다. 2013년 설립되어 15년 Genentech을 시작으로 18년 Pfizer, 19년 Bayer 등과 파트너십을 맺어 연구 중이다. 19년 전이성 거세 저항성 전립선 암 치료제 ARV-110, 국소 진행성 또는 전이성 ER 양성/HER2 음성 유방암 치료제 ARV-471의 임상이 순차적으로 개시되었다. 19년 10월에는 ARV-110과 ARV-471의 초기 안전성 및 약동학 데이터를 발표하였다.

 

ER (Estrogen Receptor, 에스트로겐 수용체)
유방암 세포의 세포질 속에 들어있는 단백질군. 이 수용체와 여성호르몬인 에스트로겐이 결합하여 암세포를 성장 및 증식시킴.

HER2 (인간 표피 성장인자 수용체 2) 
유방암에서 높은 활동을 보이는 단백질로 HER2의 존재 유무에 따라 표적치료제 사용 여부가 결정됨.

 

전임상 결과에서 ARV-110은 도세탁셀과의 비교 실험에서 낮은 용량에도 불구하고 종양 성장 억제 효능은 더 크게 나타냈다. ARV-471은 풀베스트란트 대비 높은 종양 성장 억제능을 보여 주었다. ARV-471 10mg/kg 투여 시 99% 종양성장을 억제하였으며, 30 mpk에서는 106%까지 억제하였다. 입랜스와 병용 임상에서도 풀베스트란트와 입랜스 병용 대비(108%) 더 우수한 종양 성장 억제(131%) 효과를 보여주었다.

 

도세탁셀 (Docetaxel, RP56976, NSC-628503)
“탁센”, “미세소관 저해제(antimicrotubule agent)”, “식물성 알칼로이드(plant alkaloids)”로 분류되는 항암제입니다. 암세포는 비정상적인 세포 분열을 특징으로 하며, 이는 정상 세포는 세포 분열이 일정 신호에 의해서 멈추는 반면, 암세포는 세포 분열이 멈추는 이러한 조절 능력을 상실하여 균형이 깨어져 있는 특징을 갖습니다. 항암제는 이러한 세포 분열을 멈추게 하는 작용을 나타냅니다. 일반적으로는 세포 분열에 필요한 RNA나 DNA 등을 손상시켜 세포 분열을 더 이상 못하게 하여 암세포를 죽게 만듭니다. 세포 분열 시에만 작용을 나타내는 항암제를 세포 주기 선택적이라고 하며, 세포가 휴식 시에 작용을 나타내는 항암제를 세포 주기 비선택적으로 분류를 합니다. 항암제의 스케줄은 암세포의 유형, 분열하는 속도, 효과가 있을 것 같은 투여 시기 등을 근거로 하여 이루어지며, 따라서 “주기” 단위로 항암제가 투여됩니다. 도세탁셀은 “탁센”계 항암제로 주목 나무로부터 만들어집니다. 이들 약물은 세포 주기 선택적으로 다양한 세포 분열 주기 중 다양한 단계의 암세포를 공격하게 됩니다. 이 약물은 세포분열 과정 중 분열과 자가 복제의 기구인 미세소관(microtubule)이 분리되는 과정을 방해함으로써 암세포의 증식을 억제합니다.

풀베스트란트 (Fulvestrant)
폐경기 여성에서 병이 진행되는 여성의 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암뿐만 아니라 여성의 팔보시 클립과 병용하여 HR 양성, HER2 음성 진행성 유방암을 치료하는 데 사용되는 약물입니다.

mpk
킬로그램 당 밀리그램

입랜스 (Ibrance®)
호르몬 수용체(HR) 양성 및 사람 상피세포 성장인자 수용체 2(HER2)
- 음성인 진행성 또는 전이성 유방암 치료에 아래와 같이 병용하여 사용합니다.
- 폐경 후 여성에서 일차 내분비 요법으로서 레트로졸과 병용 또는
- 내분비 요법 후 질환이 진행된 여성에서 풀베스트란트와 병용

사이클린 의존성 키나아제(CDK) 4 및 6의 저해제로 세포가 세포주기의 G1에서 S 단계로 진행되는 것을 차단하여 ER-양성 유방암세포주의 세포증식을 감소시킵니다.

 

2) Kymera Therapeutics
Kymera Therapeutics는 VC 기획 창업으로 Eli Lilly와 Amgen이 공동 투자하여 17년도 설립되어 20년 상장하였다. Pegasus라는 플랫폼으로 타깃 단백질의 degrader를 찾고 있으며, 주요 파이프라인은 IRAK4, IRAKIMiD 및 STAT3의 degrader에 대한 임상이다. 21년 상반기 3개의 파이프라인이 임상 1상 진입 예정이다. 18년 GSK, Vertex, 20년 Sanofi 등과 공동연구 계약을 체결하였다.

 

VC (venture capital, 벤처 캐피털)
잠재력이 있는 벤처 기업에 자금을 대고 경영과 기술 지도 등을 종합적으로 지원하여 높은 자본이득을 추구하는 금융자본을 말한다. 주로 기술력은 뛰어나지만 경영이나 영업의 노하우 등이 없는 초창기의 벤처 기업을 대상으로 한다.

 

 

3) Nurix Therapeutics
Nurix Therapeutics는 2009년 설립되어 20년 상장되었다. 주요 파이프라인은 BTK, CBL-B 타깃 PROTAC이다. Deligase라는 약물 discovery 플랫폼을 이용하고 있다. 19년 길리어드, 20년 Sanofi와 공동개발 계약을 체결하였다.

 

 

4) C4 Therapeutics
하버드대 J. Bradner 교수가 16년 설립하여 20년 상장한 회사이다. TORPEDO는 C4의 약물 발굴 플랫폼이다. 16년 Roche, 17년 Calico, 19년 Biogen과 전략적 제휴 관계를 체결하였다. 주요 파이프라인은 IKZF1/3, BRD9이며, 21년 상반기 혈액암 치료제 CFR7455 임상 1/2상이 개시될 예정이다.

 

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III. Roivant

Roivant는 2014년 5월 설립되어, 첫 번째 자회사 Axovant 설립(14년 10월)을 시작으로 현재 14개의 자회사를 보유하고 있다. Roviant는 국내 한올바이오파마, 인트론바이오의 기술수출로 잘 알려진 회사이다. Roivant는 17년 12월 한올바이오파마의 자가면역질환치료제 HL161(임상 1상 진행 중 LO)을 5억 250만 달러, 18년 11월 인트론바이오의 항생제 SAL200(국내 임상 2상 진행 중 LO)을 9억 9,250만 달러에 기술 도입하였다. 각각 Immunovant, LYSOVANT SCIENCES GMBH라는 자회사가 설립되어 활발히 임상 진행 중이며 Immunovant는 19년 12월 나스닥에 상장되었다.

 

한올바이오파마
항생제 제품을 주력으로 생산하는 코스피 상장기업이다. 2014년 현재 시가총액 1,600억 원가량의 중소형 제약회사로 코스피 200 구성 종목이다. 최근에 대웅제약에 경영권이 인수되었다.

인트론바이오
기존 항생제에 대한 패러다임을 바꾸는 엔도라이신 기반 항생제를 개발하고 있다.

임상 실패 위험이 항상 존재하는 신약개발에 있어 지주+자회사 구조를 통해 투자 리스크를 최소화하는 방향으로 신약개발 모델을 확립하였다. 따라서 1개의 회사는 1개의 질환 또는 파이프라인에 집중하는 구조이다. 현재 공개된 자회사는 18개이며, 질환별 14개의 회사, 나머지 4개 회사는 IT/DT회사이다. 총 파이프라인은 25개로 임상단계별로는 3상 4개, 2상 15개, 1상 2개 등이다. Immunovant를 포함하여 Axovant(15년), Myovant(16년), Urovant(18년)까지 총 4개 회사가 IPO 했다.

 

IT/DT
IT (Information Technology) 직역하면 '정보기술' 즉 정보(Information)의 수집, 가공, 유통, 소비에 대한 모든 분야를 이야기한다.
DT(Digital Transformation) 디지털로의 전환. 즉, 디지털 기술을 활용해 기업의 모든 것. 제품 서비스, 비즈니스 모델 등을 혁신하는 프레임을 뜻한다.

IPO (Initial Public Offering, 기업공개)
기업 설립 후 처음으로 외부 투자자들한테 주식을 공개 매도하는 일을 말한다. 이미 소수의 대주주에 의해 장외시장에서는 주식이 거래되는 경우가 많기 때문에 실질적으로 다수의 소액주주한테 주식을 파는 것을 말한다.

SK와 Roivant가 투자하는 JV의 플랫폼 기술은 미시간 대학교 Shaomeng Wang 교수가 설립한 Oncopia의 지분을 인수 완료하여 확보하였다. 2019년 Cancer Cell(Impact factor 26.6)에 게재된 Shaomeng Wang의 논문은 선택성이 높은 STAT3(암 치료제 타깃 중 하나)의 degrader를 찾는 논문이었으며, 찾아낸 SD-36은 STAT3 단백질을 선택적으로 감소시켰으며 그 결과, 백혈병 및 림프종 세포에서의 저해 효과, 쥐 모델에서 종양의 크기 감소 효과가 장기간 지속됨을 확인하였다. Shaomeng Wang은 STAT3 이외에도 BET, MDM2 등의 단백질에 대한 새로운 degrader를 찾는 논문을 다수 발표한 연구자이다. 

 

JV (Joint Venture, 합작투자)
2개국 이상의 기업·개인·정부기관이 영구적인 기반 아래 특정 기업체 운영에 공동으로 참여하는 국제경영방식으로 전체 참여자가 공동으로 소유권을 갖는다.

STAT3
STAT (Signal Transducer and Transcription) 단백질은 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6의 subunit 형태를 가지는 전사인자로, 특히 STAT3는 인간 세포에서 여러 유전자의 전사에 관여하며, 정상적인 경우, 외부로부터 cytokines나 growth factors들에 의한 신호전달에 반응하여, 세포질에 존재하고 있는 STAT3는 핵 안으로 이동하여 세포의 발달, 분화, 성장, 생존, 신생혈관 합성 및 면역기능 등을 위한 유전자들을 조절한다. 하지만 이러한 STAT3 단백질의 지속적인 활성화는 다양한 암의 원인이 될 뿐만 아니라, 각종 염증 질환 및 자가면역질환의 원인 단백질로도 알려져 있다. 많은 수의 악성 종양 환자 및 동물 모델 실험에서 지속적이고, 비정상적인 STAT3의 활성화가 관찰되었으며, 이러한 STAT3 과발현은 암을 유발하고 발전시키는 여러 다양한 유전자의 발현을 조절한다. 그러므로 STAT3는 암, 염증 및 면역 질환의 치료 타깃으로 연구가 진행되어 왔고, 최근에는 STAT3을 타깃으로 하여 억제 효과를 나타내는 논문들이 보고되었다.

BET
BET family 단백질은 Bromodomain을 통해 아세틸화 된 히스톤 꼬리에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. 저분자 BET 억제제는 잠재적 치료제로서 개발되고 있다. Yu Shen과 그의 동료들은 BD2 Bromodomain을 표적으로 하는 선택적 BET 억제제에 대하여 발표하였다. 항 증식 활성은 주로 급성 골수성 백혈병과 전립선 암세포주에 제한된다. 이 약물은 글로벌 전사에 대한 영향이 적고 안드로겐 수용체에 의해 매개되는 전사를 억제할 수 있다. 동물 연구에서 이전 BET 억제제보다 내약성이 향상되었음이 확인되었다.

MDM2
p53은 강력한 종양 억제자이고 이는 매력적인 암 치료 표적이다. 왜냐하면 종양을 없애기 위하여 p53의 기능을 활성화할 수 있기 때문이다. 인간 암의 반에 해당하는 경우, p53 단백질을 부호화하는 유전자가 돌연변이되거나 없어져 p53의 종양 억제활동이 불활성화 한다. 정상 타입 p53을 가진 나머지 암에서도 인간 MDM2 암 단백질과 직접적인 상호작용으로 p53의 기능이 효과적으로 저해된다. 따라서 MDM2-p53 상호작용을 차단하여 p53의 기능을 재활성화하는 것은 기대되는 암 치료 전략이다.

 

 

 

 

21/01/13 유안타증권 Analyst 서미화

 

 

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마치며

 

다른 섹터도 그렇지만 제약ㆍ바이오 섹터는 특히나 더 전문적인 지식을 요하는 듯합니다.
암 치료를 위해 제약회사들이 신약개발에 열을 올리고 있는 상황이죠. 결론은 앞으로 질병 단백질을 근본적으로 차단시키는 프로탁이 주목받고 있으며 해외뿐 아니라 우리나라의 JW중외제약, 휴온스, 유한양행 등에서 이미 관심을 보이고 있는 점. 그리고 SK와 Roivant가 투자하는 JV를 주목해보자 인 듯합니다. 

물론 신약 개발이 쉽진 않겠지만 이 리포트를 보다 보니 SK팜테코가 더욱 기대되네요.

 

 

 

감사합니다. 오늘도 많이 배우고 갑니다.😊